應(yīng)當(dāng)由具有白血病診斷和治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行治療。
Ph 慢性期CML的患者推薦起始劑量為達(dá)沙替尼100mg，每日1次，口服。服用時(shí)間應(yīng)當(dāng)一致，早上或晚上均可。
Ph 加速期、急變期（急粒變和急淋變）CML的患者推薦起始劑量為70mg，每日2次，分別于早晚口服（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
片劑不得壓碎或切割，必須整片吞服。本品可與食物同服或空腹服用。
治療持續(xù)時(shí)間：在臨床試驗(yàn)中，本品治療均持續(xù)至疾病進(jìn)展或患者不再耐受該治療。尚未對(duì)達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR）后停止治療的影響進(jìn)行研究。
為了達(dá)到所推薦的劑量，本品共有20mg、50mg、70mg和100mg薄膜衣片四種規(guī)格。推薦根據(jù)患者的反應(yīng)和耐受性情況進(jìn)行劑量的增加或降低。
劑量遞增：
在成年P(guān)h CML患者的臨床試驗(yàn)中，如果患者在推薦的起始劑量治療下未能達(dá)到血液學(xué)或細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，則慢性期CML患者可以將劑量增加至140mg，每日1次，對(duì)于進(jìn)展期（加速期和急變期）CML患者，可以將劑量增加至90mg，每日2次。
不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)的劑量調(diào)整：
骨髓抑制：
在臨床試驗(yàn)中，骨髓抑制可以通過(guò)下列手段來(lái)處理：中斷給藥、劑量降低或終止研究治療。必要時(shí)給予血小板和紅細(xì)胞輸注。出現(xiàn)耐藥性骨髓抑制（如嗜中性粒細(xì)胞減少癥狀持續(xù)超過(guò)7天）的可使用造血生長(zhǎng)因子。表1總結(jié)了進(jìn)行劑量調(diào)整的指南。

國(guó)外安全性數(shù)據(jù)
下列數(shù)據(jù)為臨床試驗(yàn)中2,182例患者對(duì)本品的暴露情況的總結(jié)（起始劑量為100mg每日1次，140mg每日1次，50mg每日2次或70mg每日2次，伴隨至少24個(gè)月的隨訪期）。在接受本品治療的2,182例患者中，25％患者的年齡≥65歲，5％患者的年齡≥75歲。中位的治療持續(xù)時(shí)間為15個(gè)月（范圍為0.03至36個(gè)月）。
大部分達(dá)沙替尼治療組患者在某個(gè)時(shí)間出現(xiàn)了不良反應(yīng)。大部分反應(yīng)均為輕度至中度。慢性期CML患者中有15％，加速期CML患者中有16％，急粒變CML患者中有15％，急淋變CML患者中有8％，Ph ALL患者中有8％由于不良反應(yīng)中止治療。在慢性期CML患者的III期劑量?jī)?yōu)化研究中，接受100mg，每日1次治療的患者中因藥物不良反應(yīng)而中止治療的比例要低于接受70mg，每日2次治療的患者（分別為10％和16％）；接受100mg，每日1次治療的患者中斷給藥和降低劑量的比例也低于接受70mg，每日2次治療的患者。接受140mg，每日1次治療的進(jìn)展期CML和Ph ALL患者中降低劑量和中斷給藥的發(fā)生率也低于接受70mg，每日2次治療的患者。
大部分伊馬替尼不耐受的慢性期CML患者能夠耐受達(dá)沙替尼治療。在慢性期CML的臨床研究中，215例對(duì)伊馬替尼不耐受的患者中，有10例出現(xiàn)了與既往接受伊馬替尼治療時(shí)同等程度的3級(jí)或4級(jí)的非血液學(xué)毒性；這10例患者中的8例可通過(guò)降低藥物劑量得到控制，并可以繼續(xù)接受本品治療。
最常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括體液潴留（包括胸腔積液）、腹瀉、頭痛、惡心、皮疹、呼吸困難、出血、疲勞、肌肉骨骼疼痛、感染、嘔吐、咳嗽、腹痛和發(fā)熱。與藥物相關(guān)的發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率為5％。
不良反應(yīng)例如胸腔積液、腹水、肺水腫和伴或不伴淺表性水腫的心包積液被統(tǒng)一描述為“體液潴留”。3級(jí)或4級(jí)的體液潴留的發(fā)生率為10％。3級(jí)或4級(jí)的胸腔和心包積液的發(fā)生率分別為7％和1％。3級(jí)或4級(jí)的腹水和全身水腫的發(fā)生率均<1％。1％患者出現(xiàn)了3級(jí)或4級(jí)的肺水腫。體液潴留的常規(guī)處理方法是支持治療，包括利尿劑或短期的激素治療。雖然本品在老年患者中的安全性特征與其在年輕人群中的安全性特征類似，但是年齡≥65歲的患者更有可能出現(xiàn)體液潴留和呼吸困難事件，應(yīng)當(dāng)對(duì)其進(jìn)行密切的觀察（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
服用本品的患者中報(bào)告了與藥物相關(guān)的出血事件（從瘀斑和鼻衄到3級(jí)或4級(jí)的胃腸道出血和CNS出血）（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。重度CNS出血的發(fā)生率<1％。有8例患者為致死性，其中6例與CTC 4級(jí)血小板減少癥相關(guān)。3級(jí)或4級(jí)的胃腸道出血的發(fā)生率為4％，通常都需要中斷治療并輸血。其它3級(jí)或4級(jí)出血的發(fā)生率為2％。大部分出血相關(guān)事件均伴隨有3級(jí)或4級(jí)的血小板減少癥。此外，體外和體內(nèi)的血小板檢測(cè)提示，本品的治療對(duì)血小板活化作用具有可逆的影響（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
本品治療會(huì)伴有貧血、中性粒細(xì)胞減少癥和血小板減少癥。上述事件在進(jìn)展期CML或Ph ALL患者中要比慢性期CML患者更為常見(jiàn)（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
臨床試驗(yàn)中推薦在開(kāi)始本品治療前，伊馬替尼應(yīng)停用至少7天。
中國(guó)安全性數(shù)據(jù)
在中國(guó)進(jìn)行的一項(xiàng)開(kāi)放、單臂、多中心研究中，共有121例患者接受了達(dá)沙替尼治療（慢性期CML的起始劑量為100mg QD，加速期CML/急變期CML/Ph ALL的起始劑量為70mg BID），隨訪時(shí)間為18個(gè)月。多數(shù)接受本品治療的患者出現(xiàn)了不良反應(yīng)。大多數(shù)反應(yīng)為輕度至中度。不同疾病期的中國(guó)患者報(bào)告的最常見(jiàn)的非血液學(xué)不良反應(yīng)包括胸腔積液、腹瀉、頭痛、上呼吸道感染、肺部感染、鼻咽炎、疲乏和發(fā)熱。報(bào)告了與藥物相關(guān)的出血事件，從鼻衄到3或4級(jí)的胃腸道出血和CNS出血（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。

臨床相關(guān)的相互作用
達(dá)沙替尼是細(xì)胞色素P450（CYP）3A4的底物和抑制劑。因此，當(dāng)與其它主要通過(guò)CYP3A4代謝或能夠調(diào)節(jié)CYP3A4活性的藥物同時(shí)使用時(shí)，有可能會(huì)出現(xiàn)相互作用（見(jiàn)[藥物相互作用]）。
達(dá)沙替尼與能夠強(qiáng)效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素）同時(shí)使用可增加達(dá)沙替尼的暴露。因此，在接受達(dá)沙替尼治療的患者中，不推薦同時(shí)應(yīng)用強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑（見(jiàn)[藥物相互作用]）。
達(dá)沙替尼與可以誘導(dǎo)CYP3A4的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、利福平、苯巴比妥或含有金絲桃素的中草藥制劑，也稱為圣約翰草）同時(shí)使用可大大降低達(dá)沙替尼的暴露，這可能會(huì)增加治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。因此，接受達(dá)沙替尼治療的患者，應(yīng)該選擇那些對(duì)CYP3A4酶誘導(dǎo)較少的藥物進(jìn)行聯(lián)用（見(jiàn)[藥物相互作用]）。
達(dá)沙替尼與CYP3A4底物同時(shí)使用可能會(huì)增加CYP3A4底物的暴露。因此，當(dāng)達(dá)沙替尼與具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物聯(lián)用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類（麥角胺、雙氫麥角胺）（見(jiàn)[藥物相互作用]）。
達(dá)沙替尼與組胺-2（H2）拮抗劑（例如法莫替丁）、質(zhì)子泵抑制劑（例如奧美拉唑）或氫氧化鋁/氫氧化鎂同時(shí)使用可能會(huì)降低達(dá)沙替尼的暴露。因此，不推薦同時(shí)使用H2拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑，同時(shí)，氫氧化鋁/氫氧化鎂制劑應(yīng)在給與達(dá)沙替尼前至少2小時(shí)，或2小時(shí)后給藥（見(jiàn)[藥物相互作用]）。
特殊人群
基于一項(xiàng)單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果，輕度、中度或重度肝功能損害的患者可以接受推薦的起始劑量（見(jiàn)[用法用量]和[藥理毒理]“藥效學(xué)特點(diǎn)”）。但是本品應(yīng)慎用于肝功能損害的患者（見(jiàn)[用法用量]）。

妊娠
目前尚無(wú)充分的達(dá)沙替尼用于妊娠婦女的數(shù)據(jù)。動(dòng)物研究已經(jīng)證實(shí)了該藥的生殖毒性（見(jiàn)[藥理毒理]）。達(dá)沙替尼對(duì)人體的潛在危險(xiǎn)尚不明確。除非有明確的需要，否則本品不應(yīng)用于妊娠婦女。如果在妊娠期間服用該藥，那么患者必須被告知其對(duì)胎兒的潛在危險(xiǎn)。
非臨床研究中，在低于在人體內(nèi)進(jìn)行達(dá)沙替尼治療時(shí)所觀察到的血藥濃度下，在大鼠和家兔中觀察到胚胎-胎仔毒性。觀察到大鼠出現(xiàn)胎兒死亡。在大鼠和家兔接受的達(dá)沙替尼最低檢測(cè)劑量（大鼠：2.5 mg/kg/天 [15 mg/m2/天] 和家兔：0.5 mg/kg/天 [6 mg/m2/天]）下，能夠?qū)е屡咛?胎仔毒性。這些給藥劑量在大鼠和家兔產(chǎn)生的母體AUC分別是105 ng?hr/mL（0.3倍于人類女性接受70 mg每日2次之后獲得的AUC）和44 ng?hr/mL（0.1倍于人類AUC）。胚胎-胎仔毒性包括多部位的骨骼畸形（肩胛骨、肱骨、股骨、橈骨、肋骨、鎖骨），骨化程度降低（胸骨；胸椎、腰椎和骶椎；前趾骨；骨盆和舌骨體），水腫和小肝。
哺乳
目前有關(guān)達(dá)沙替尼通過(guò)人類或動(dòng)物乳汁排泄的信息尚不足且有限。有關(guān)達(dá)沙替尼的物理化學(xué)數(shù)據(jù)和現(xiàn)有的藥效學(xué)/毒理學(xué)數(shù)據(jù)表明該藥可以分泌進(jìn)入乳汁，并且無(wú)法排除其對(duì)哺乳嬰幼兒的危險(xiǎn)。本品治療期間，應(yīng)停止母乳喂養(yǎng)。
生殖力
達(dá)沙替尼對(duì)精子的作用尚不詳，因此，性活躍的男性和女性在治療期間應(yīng)當(dāng)采取有效的避孕措施。

可能增加達(dá)沙替尼血漿濃度的活性成分
體外研究表明，達(dá)沙替尼是CYP3A4的底物。達(dá)沙替尼與強(qiáng)效抑制CYP3A4的藥物（例如酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、利托那韋、泰利霉素）同時(shí)使用可增加達(dá)沙替尼的暴露。因此，在接受達(dá)沙替尼治療的患者中，不推薦經(jīng)全身給予強(qiáng)效的CYP3A4抑制劑。
根據(jù)體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，在臨床相關(guān)的濃度下，達(dá)沙替尼與血漿蛋白的結(jié)合率大約是96％。尚未進(jìn)行研究來(lái)評(píng)價(jià)達(dá)沙替尼與其它蛋白質(zhì)結(jié)合藥物的相互作用。發(fā)生置換的可能性及其臨床意義尚不詳。
可能降低達(dá)沙替尼血漿濃度的活性成分
當(dāng)達(dá)沙替尼在每晚給予600mg的利福平（強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑），連續(xù)給藥8天后，達(dá)沙替尼的AUC降低了82％。其它能夠誘導(dǎo)CYP3A4活性的藥物（例如地塞米松、苯妥英、卡馬西平、苯巴比妥或含金絲桃素的中草藥制劑例如圣約翰草）可能也會(huì)增加達(dá)沙替尼代謝并降低達(dá)沙替尼的血漿濃度。因此，不推薦強(qiáng)效CYP3A4誘導(dǎo)劑與達(dá)沙替尼同時(shí)使用。在適合接受利福平或其它CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者中，應(yīng)當(dāng)使用其它酶誘導(dǎo)作用較低的藥物。
組胺2拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑：
長(zhǎng)期使用H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑（例如法莫替丁和奧美拉唑）抑制胃酸分泌很有可能會(huì)降低達(dá)沙替尼的暴露。在一項(xiàng)針對(duì)健康受試者的單次給藥研究中，在單次給予本品前10小時(shí)給予法莫替丁可使達(dá)沙替尼暴露降低61％。在接受本品治療的患者中，應(yīng)當(dāng)考慮使用抗酸藥替換H2拮抗劑或質(zhì)子泵抑制劑（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
抗酸藥：
非臨床數(shù)據(jù)證實(shí)，達(dá)沙替尼的溶解度依賴于pH值。在健康受試者中，氫氧化鋁/氫氧化鎂抗酸藥與本品同時(shí)使用可使單次給予本品的AUC降低55％，Cmax降低58％。然而，當(dāng)在單次給予本品前2小時(shí)給予抗酸藥時(shí)，未觀察到達(dá)沙替尼的濃度或暴露發(fā)生相關(guān)的變化。因此，抗酸藥可在本品給藥前2小時(shí)或給藥后2小時(shí)服用（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
血漿濃度可被達(dá)沙替尼改變的活性成分
達(dá)沙替尼與CYP3A4底物同時(shí)使用可能會(huì)增加CYP3A4底物的暴露。在一項(xiàng)針對(duì)健康受試者的研究中，單次給予100mg的達(dá)沙替尼可以使辛伐他汀（已知的一種CYP3A4底物）的AUC和Cmax分別增加20％和37％。不能排除多次給予達(dá)沙替尼后會(huì)增加這種作用的可能性。因此，當(dāng)達(dá)沙替尼與已知具有較窄治療指數(shù)的CYP3A4底物同時(shí)使用時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，這些底物包括阿司咪唑、特非那定、西沙必利、匹莫齊特、奎尼丁、芐普地爾或麥角生物堿類（麥角胺，雙氫麥角胺）（見(jiàn)[注意事項(xiàng)]）。
體外研究數(shù)據(jù)表明，達(dá)沙替尼具有與CYP2C8底物（如格列酮類）相互作用的潛在風(fēng)險(xiǎn)。

達(dá)沙替尼抑制BCR-ABL激酶和SRC家族激酶以及許多其它選擇性的致癌激酶，包括c-KIT、ephrin（EPH）受體激酶和PDGFβ受體。達(dá)沙替尼是一種強(qiáng)效的、次納摩爾（subnanomolar）的BCR-ABL激酶抑制劑，其在0.6-0.8nM的濃度下具有較強(qiáng)的活性。它與BCR-ABL酶的無(wú)活性及有活性構(gòu)型均可結(jié)合。
體外研究中，達(dá)沙替尼在表達(dá)各種伊馬替尼敏感和耐藥疾病的白血病細(xì)胞系中具有活性。這些非臨床研究的結(jié)果表明，達(dá)沙替尼可以克服由下列原因?qū)е碌囊榴R替尼耐藥：BCR-ABL過(guò)表達(dá)、BCR-ABL激酶區(qū)域突變、激活包括SRC家族激酶（LYN，HCK）在內(nèi)的其他信號(hào)通道，以及多藥耐藥基因過(guò)表達(dá)。此外，達(dá)沙替尼可在次納摩爾濃度下抑制SRC家族激酶。
在使用鼠CML模型所單獨(dú)進(jìn)行的體內(nèi)試驗(yàn)中，達(dá)沙替尼能夠防止慢性期CML向急變期的進(jìn)展，同時(shí)延長(zhǎng)了荷瘤小鼠（源于生長(zhǎng)在不同部位的患者CML細(xì)胞系，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)）的生存期。

基于229例健康成年受試者和106例患者（包括22例中國(guó)患者）評(píng)價(jià)了達(dá)沙替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。
吸收：
達(dá)沙替尼經(jīng)口服后可被快速吸收，在0.5-3小時(shí)內(nèi)達(dá)到峰值濃度。口服后，在25mg至120mg，每日2次的劑量范圍內(nèi)，平均暴露（AUCτ）的增加大約與劑量的增加呈正比。患者中達(dá)沙替尼的總體平均終末半衰期大約為5-6小時(shí)。
來(lái)自健康受試者的數(shù)據(jù)表明，在高脂飲食30分鐘后單次給予100mg的達(dá)沙替尼可使達(dá)沙替尼的平均AUC增加14％。服用達(dá)沙替尼30分鐘前給予低脂飲食可使達(dá)沙替尼的平均AUC增加21％。所觀察到的食物作用并不能代表與臨床相關(guān)的暴露的改變。
分布：
在患者中，達(dá)沙替尼具有較大的表觀分布容積（2,505L），表明該藥物可以廣泛地分布于血管外。體外試驗(yàn)表明，達(dá)沙替尼在臨床相關(guān)的濃度下與血漿蛋白結(jié)合率大約為96％。
代謝：
達(dá)沙替尼在人體被廣泛地代謝，有多個(gè)酶參與了代謝產(chǎn)物的形成。在接受100mg的[14C]標(biāo)記的達(dá)沙替尼的健康受試者中，原形達(dá)沙替尼占血漿中循環(huán)放射性的29％。血漿濃度和在體外測(cè)定的活性表明，達(dá)沙替尼的代謝產(chǎn)物不太可能在所觀察到的藥物藥理學(xué)活性中發(fā)揮主要作用。CYP3A4是主要負(fù)責(zé)達(dá)沙替尼代謝的酶。
達(dá)沙替尼是CYP3A4的一種較弱的時(shí)間依賴性抑制劑。在臨床相關(guān)的濃度下，達(dá)沙替尼不能抑制CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6或2E1。達(dá)沙替尼不是人類CYP酶的誘導(dǎo)劑。
清除：
該藥主要通過(guò)糞便清除，大部分是以代謝產(chǎn)物的形式。單次口服[14C]標(biāo)記的達(dá)沙替尼后，大約89％劑量在10天內(nèi)清除，其中分別有4％和85％放射性從尿液和糞便中回收。原形的達(dá)沙替尼分別占尿液和糞便中劑量的0.1％和19％，其余的劑量為代謝產(chǎn)物。
肝腎功能損害：
一項(xiàng)達(dá)沙替尼單劑量藥代動(dòng)力學(xué)研究本品對(duì)肝功能損害的影響，該研究比較了8名中度肝損害受試者接受50mg劑量，5名重度肝損害受試者接受20mg劑量，其劑量相當(dāng)于健康受試者接受70mg劑量。對(duì)于相當(dāng)于調(diào)整劑量為70mg的中度肝損害受試者，其達(dá)沙替尼平均Cmax和的AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了47％和8％。對(duì)于相當(dāng)于調(diào)整劑量為70mg的重度肝損害受試者，其達(dá)沙替尼平均Cmax和的AUC與正常肝功能受試者相比，分別減少了43％和28％（見(jiàn)[用法用量]和[注意事項(xiàng)]）。
達(dá)沙替尼及其代謝產(chǎn)物很少通過(guò)腎臟清除。