出血風險 與其它的抗凝藥物一樣，對服用阿哌沙班的患者，要嚴密監測出血征象。阿哌沙班應慎用于伴有以下出血風險的患者：先天性或獲得性出血疾病；活動期胃腸道潰瘍疾病；細菌性心內膜炎；血小板減少癥；血小板功能異常；有出血性卒中病史；未控制的重度高血壓；近期接受腦、脊柱或眼科手術。如果發生嚴重出血，應停用阿哌沙班（參見藥物過量）。 暫時停藥 在有活動性出血、擇期手術或有創性操作時，停用抗凝藥（包括阿哌沙班）可使患者的血栓形成風險增加。如果出于任何原因必須暫時停用阿哌沙班抗凝時，應盡快重新開始阿哌沙班治療。 腎損害 輕度或中度腎損害患者無需調整劑量（參見藥代動力學）。 在重度腎損害（肌酐清除率為15-29 ml/min）患者中的有限臨床數據表明，該患者人群的阿哌沙班血漿濃度升高，由于可能增加出血風險，阿哌沙班單獨或聯合乙酰水楊酸用于這些患者時應謹慎。（參見藥代動力學）。 由于尚無肌酐清除率<15ml/min的患者或透析患者的臨床資料，因此不推薦這些患者服用阿哌沙班（參見藥代動力學）。 老年患者（大于65歲） 阿哌沙班與乙酰水楊酸聯合用于老年患者（大于65歲）的臨床經驗有限。因可能增加出血風險，老年患者聯合服用這兩種藥物應謹慎。 肝損害 阿哌沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關出血風險的肝病患者（參見禁忌）。 不推薦重度肝損害的患者服用阿哌沙班（參見藥代動力學）。 輕度肝損害患者不需要調整劑量 由于中度肝損害患者可能存在內源性凝血異常，而且阿哌沙班在此類患者中的臨床經驗有限，所以不能為中度肝損害患者提供給藥建議。 由于肝酶升高ALT/AST>2×ULN或總膽紅素升高≥1.5×ULN的患者未入選臨床試驗，因此，阿哌沙班用于這些人群時應謹慎（參見藥代動力學）。術前應常規檢測ALT。 與細胞色素P450 3A4（CYP3A4）及P-糖蛋白（P-gp）雙強效抑制劑的相互作用： 服用CYP3A4及P-gp雙強效抑制劑進行全身性治療的患者不推薦服用阿哌沙班；此類抑制劑包括吡咯類抗真菌藥（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑）和HIV蛋白酶抑制劑（如利托那韋）。這些藥物可以使阿哌沙班的平均AUC提高2倍（參見藥物相互作用），若同時存在造成阿哌沙班暴露量增加的其它因素（如重度腎損害），則阿哌沙班的平均AUC會有更大幅度的升高。 與CYP3A4及P-gp雙強效誘導劑的相互作用： 阿哌沙班與CYP3A4及P-gp雙強效誘導劑（如利福平、苯妥英、苯巴比妥或圣約翰草）合用時，可使阿哌沙班的平均暴露量降低約50％。當與CYP3A4和P-gp雙強效誘導劑合用時，應謹慎（參見藥物相互作用）。 與其它影響止血藥物的相互作用： 阿哌沙班與抗血小板藥物合用增加出血風險。當患者同時服用非甾體類抗炎藥（NSAIDs），包括乙酰水楊酸時，應特別慎重。手術后，不推薦阿哌沙班與其他血小板聚集抑制劑或其他抗血栓藥物聯合用藥（參見藥物相互作用）。 脊髓/硬膜外麻醉或穿刺： 對于接受抗血栓藥預防血栓形成的患者，在采用脊髓/硬膜外麻醉或穿刺時，有發生硬膜外或脊髓血腫并發癥的風險，這可能導致長期或永久性癱瘓。術后使用硬膜外留置導管或伴隨使用影響止血的藥物，可能使上述事件的風險增加。 取出硬膜外或鞘內留置導管至少5小時后才能服用首劑阿哌沙班。創傷或重復硬膜外或脊髓穿刺也可能使上述風險增加。應對患者進行頻繁監測，觀察是否有神經功能損傷的癥狀和體征(例如腿部麻木或無力，腸道或膀胱功能障礙)。 如果觀察到神經功能損傷，必須立即進行診斷和治療。對于已接受抗凝治療的患者或為了預防血栓準備接受抗凝治療的患者，在進行脊髓/硬膜外麻醉或穿刺之前，醫師應衡量潛在的獲益和風險。 尚無鞘內或硬膜外留置導管同時服用阿哌沙班的臨床經驗。如果有需要，根據PK數據，阿哌沙班末次服藥與拔除導管之間應間隔20～30小時（即2個半衰期），拔除導管前至少應停藥1次。導管拔除后至少5小時才能服用阿哌沙班。與所有新型抗凝藥相似，在采用脊髓/硬膜外麻醉的患者中服藥經驗有限，因此，采用脊髓/硬膜外麻醉的患者服用阿哌沙班時應極其謹慎。 髖骨骨折手術： 目前尚無臨床試驗評價接受髖骨骨折手術患者服用阿哌沙班的有效性和安全性，因此，不推薦這些患者服用阿哌沙班。 實驗室參數： 基于阿哌沙班的作用機制，本品對凝血參數（如PT、INR、APTT）的影響與預期一致。當使用預期的治療劑量時，這些凝血參數的變化幅度很小，并有高度變異性（參見藥理毒理）。 輔料信息： 本品中含有乳糖。有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、Lapp乳糖酶缺乏癥或葡萄糖-半乳糖吸收不良的患者，不應服用本品。 對駕駛及機械操作能力的影響： 阿哌沙班對駕駛及機械操作能力無影響或該影響可忽略。

CYP3A4及P-gp抑制劑： 當阿哌沙班與CYP3A4及P-gp雙強效抑制劑酮康唑（400mg，每日一次）合用時，阿哌沙班的平均AUC升高2倍，平均Cmax升高1.6倍。服用CYP3A4及P-gp雙強效抑制劑進行全身性治療的患者不推薦服用阿哌沙班，此類抑制劑包括吡咯類抗真菌藥（如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑及泊沙康唑）和HIV蛋白酶抑制劑（如利托那韋）（參見注意事項）。 非CYP3A4和P-gp雙強效抑制劑的活性物質（例如地爾硫卓，萘普生，克拉霉素，胺碘酮，維拉帕米，奎尼丁）預期增加阿哌沙班血漿濃度的程度較低。當阿哌沙班與非強效CYP3A4及/或P-gp抑制劑合用時，無需調整劑量。如地爾硫卓（360mg，每日一次），一種中度CYP3A4及弱P-gp抑制劑，可使阿哌沙班的平均AUC升高1.4倍，平均Cmax升高1.3倍。萘普生（500mg，單次給藥），一種P-gp抑制劑，但不抑制CYP3A4，可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5倍，平均Cmax升高1.6倍。克拉霉素（500 mg，每天兩次），P-gp抑制劑和CYP3A4的強抑制劑，該藥物可分別將平均阿哌沙班AUC增加1.6倍，使Cmax增加1.3倍。 CYP3A4及P-gp誘導劑： 阿哌沙班與CYP3A4及P-gp雙強效誘導劑利福平合用時，可使阿哌沙班的平均AUC降低54％，平均Cmax降低42％。阿哌沙班與其它CYP3A4及P-gp雙強效誘導劑（如苯妥英、苯巴比妥或圣約翰草）合用時，也可能導致阿哌沙班的血藥濃度降低。與上述藥物合用時，無需調整劑量；但與一些CYP3A4及P-gp雙強效誘導劑合用時，應謹慎（參見注意事項）。 抗凝藥 在阿哌沙班（5mg，單次給藥）與依諾肝素（40mg，單次給藥）合用后，發現在抗Xa因子效應上有相加效應。 如果患者聯合使用了其他任何抗凝藥物，由于出血風險增加，應加以關注（參見注意事項）。 血小板聚集抑制劑及非甾體類抗炎藥： 阿哌沙班與乙酰水楊酸（325mg，每日一次）合用時未觀察到藥代動力學或藥效學的相互作用。 在I期試驗中，阿哌沙班與氯吡格雷（75mg，每日一次）合用，或與氯吡格雷（75mg，每日一次）及乙酰水楊酸（162mg，每日一次）合用時，與僅用抗血小板藥比較，未發現出血時間、血小板聚集及凝血參數（PT、INR、APTT）的相應增加。 萘普生（500mg）是一種P-gp抑制劑，可使阿哌沙班的平均AUC升高1.5倍，Cmax升高1.6倍，從而使阿哌沙班引起凝血參數出現相應的延長。阿哌沙班合用萘普生后，未發現萘普生對花生四烯酸誘導的血小板聚集的作用有變化，也未觀察到有臨床意義的出血時間延長。 盡管有上述數據支持，但個別患者在聯合服用抗血小板藥物和阿哌沙班時，可能出現更明顯的藥效反應。阿哌沙班與NSAIDs（包括乙酰水楊酸）聯合服用時應謹慎，因為這些藥物一般可增加出血風險。在 一項急性冠脈綜合癥患者的臨床研究中，阿哌沙班、乙酰水楊酸和氯吡格雷三聯治療可明顯增加出血風險。不推薦阿哌沙班與可導致嚴重出血的藥物合用，諸如：普通肝素和肝素衍生物（包括低分子量肝素（LMWH））、抑制凝血因子Xa的低聚糖（如磺達肝癸鈉）、凝血酶Ⅱ直接抑制劑（如地西盧定）、溶栓藥、GPIIb/IIIa受體拮抗劑、噻吩吡啶（如氯吡格雷）、雙嘧達莫、右旋糖酐、磺吡酮、維生素K拮抗劑和其它口服抗凝藥。 其它合并服藥： 阿哌沙班與阿替洛爾或法莫替丁合用時，未觀察到有臨床顯著性的藥代動力學或藥效學相互作用。合用10mg阿哌沙班和100mg阿替洛爾時，未對阿哌沙班的藥代動力學產生有臨床意義的影響，與單獨服用阿哌沙班比較，阿哌沙班的平均AUC及Cmax分別降低了15％和18％。合用10mg阿哌沙班和40mg法莫替丁后，對阿哌沙班的AUC或Cmax無影響。 阿哌沙班對其它藥物的影響： 體外實驗發現，在濃度遠超出患者中的血漿濃度峰值時，阿哌沙班不抑制CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2D6或CYP3A4活性（IC50>45μM），對CYP2C19活性有微弱的抑制作用（IC50>20μM）。阿哌沙班濃度高達20μM時，不誘導CYP1A2，CYP2B6，CYP3A4/5。因此，預期阿哌沙班不會改變以這些酶代謝的合并用藥的代謝清除率。阿哌沙班不是一種顯著的P-gp抑制劑。 如下文所述，在健康志愿者進行的試驗中發現，阿哌沙班未對地高辛、萘普生或阿替洛爾的藥代動力學產生有臨床意義的影響。 地高辛：同時服用阿哌沙班（20mg，每日一次）和P-gp底物地高辛（0.25mg，每日一次），對地高辛的AUC或Cmax無影響。因此，阿哌沙班不會抑制P-gp介導底物的轉運。 萘普生：同時單劑服用阿哌沙班（10mg）及一種常用的非甾體類抗炎藥萘普生（500mg），對萘普生的AUC或Cmax無任何影響。 阿替洛爾：同時單劑服用阿哌沙班（10mg）與一種常用的β受體阻滯劑阿替洛爾（100mg），未改變阿替洛爾藥代動力學。

尚無針對阿哌沙班的任何解毒劑。阿哌沙班過量可能導致出血風險升高。當出現出血并發癥時，應立即停藥，并查明出血原因。應考慮采取恰當的治療措施，如外科手術止血、輸入新鮮冰凍血漿等。 在一項對照臨床試驗中，健康志愿者口服高達50mg阿哌沙班3到7天(25mg,每日兩次,服用7天或50mg,每日一次,服用3天)[相當于人每日最大推薦劑量的10倍]，未出現有臨床意義的不良反應。 一項用犬進行的臨床前實驗發現:阿哌沙班給藥后3小時內口服活性炭可以降低阿哌沙班的暴露量;因此，在處理阿哌沙班過量時可以考慮使用活性炭。 如果采用上述治療措施無法控制危及生命的出血，可以考慮使用凝血酶原濃縮復合物(PCCs)或重組VIla因子。在健康受試者中，通過凝血酶生成試驗證明，4因子凝血酶原濃縮復合物(PCCs)可逆轉阿哌沙班片的藥效作用。但是，在服用阿哌沙班片的個體患者中，尚無臨床經驗證明使用4因子凝血酶原濃縮復合物產品是否能夠逆轉出血。盡管目前尚無將重組因子VIIa用于服用阿哌沙班患者的經驗，可以考慮重組凝血因子VIa重復給藥，并根據出血改善情況調整劑量。

阿哌沙班臨床研究項目旨在證明接受擇期髖或膝關節置換術的成年患者服用阿哌沙班預防靜脈血栓栓塞的有效性及安全性。共有8464例患者隨機分配到兩個關鍵性雙盲、國際多中心試驗中，比較阿哌沙班2.5mg每日兩次（4,236例患者）和依諾肝素40mg每日一次（4,228例患者）的治療方案。 其中有1,262例年齡在75歲及以上患者（阿哌沙班組618例），1,004例低體重（≤60kg）患者（阿哌沙班組499例），1495例BMI指數≥33 kg/m2（阿哌沙班組743例）患者及415例中度腎損害患者（阿哌沙班組203例）。 在ADVANCE-3試驗中，共入組了5,407例接受擇期髖關節置換術的患者，在ADVANCE-2試驗中，共入組了3,057例接受擇期膝關節置換術的患者。受試者口服阿哌沙班2.5mg，每日兩次；或皮下注射依諾肝素40mg，每日一次。 阿哌沙班首次給藥時間在術后12到24小時間，依諾肝素則在術前9到15小時開始給藥。阿哌沙班及依諾肝素的給藥時間在ADVANCE-3試驗均為32～38天，在ADVANCE-2試驗均為10～14天。 根據ADVANCE-3和ADVANCE-2研究人群中患者的病史（8,464例患者），46％患有高血壓，10％患有高脂血癥，9％患有糖尿病，8％患有冠心病。 與依諾肝素比較，在接受擇期髖關節置換術或膝關節置換術患者中，阿哌沙班顯著減少主要終點—所有VTE/全因死亡復合終點的發生率，以及重大的VTE終點事件—近端深靜脈血栓（DVT）、非致死性肺栓塞（PE）及VTE相關死亡的復合終點的發生率，統計學上具有優效性（見表2）。 服用阿哌沙班2.5mg每日兩次的患者與依諾肝素40 mg每日一次相比，安全性終點—大出血事件、大出血和有臨床意義的非大（CRNM）出血的復合終點及所有出血事件的發生率相當（見表3）。所有的出血標準中均包括手術部位出血。 在ADVANCE-2試驗中，中國6個研究中心共180名患者被隨機分入雙盲研究藥物治療（每治療組各90名）。在ADVANCE-3試驗中，中國7個研究中心共245名患者被隨機分入雙盲研究藥物治療（阿哌沙班組121名；依諾肝素組124名）。 中國受試者的阿哌沙班總體有效性特點與研究總體結果一致。在中國人亞組中，觀察到的阿哌沙班2.5mg BID治療組終點事件少于依諾肝素40mg QD治療組（見表4）。 中國受試者中，阿哌沙班的總體安全性特征與全球研究中的安全性特征一致。阿哌沙班在中國受試者中是安全的，并且耐受良好，整個試驗過程中報告的出血事件很少（見表5）。此外，中國受試者中的總體不良事件率更低，沒有中國受試者死亡。 在擇期髖和膝關節置換手術的患者中實施的II期和III期研究中，阿哌沙班組患者的出血、貧血和轉氨酶異常（如丙氨酸氨基轉移酶水平）等不良事件的總發生率在數字上少于依諾肝素組。 在膝關節置換手術研究中，意向治療期間阿哌沙班組有4例發生PE，依諾肝素組無PE發生，原因不明。中國亞組研究中，兩組均無PE發生。

藥理作用 阿哌沙班是一種強效、口服有效的可逆、直接、高選擇性的Xa因子活性位點抑制劑，其抗血栓活性不依賴抗凝血酶I。阿哌沙斑可以抑制游離及與血栓結合的Xa因子，并抑制凝血酶原酶活性。阿哌沙班對血小板聚集無直接影響，但間接抑制凝血酶誘導的血小板聚集。通過對Xa因子的抑制,阿哌沙班抑制凝血酶的產生,并抑制血栓形成。在動物模型中進行的臨床前試驗結果顯示,阿哌沙班在不影響止血功能的劑量水平下，具有有抗栓作用，可預防動脈及靜脈血栓。 阿哌沙班的藥效作用，是其作用機理(抑制Xa因子)的體現。由于阿哌沙班抑制了Xa因子，所以可延長凝血試驗的參數,如凝血酶原時間(PT), INR,及活化部分凝血活酶時間( aPTT )。在預期治療劑量下,這些凝血參數的變化幅度很小，且變異大，不建議用這些參數來評價阿哌沙班的藥效作用。 在利用多種市售的抗Xa因子試劑盒體外研究中，可見阿哌沙班降低Xa因子的酶活性，也提示了其抗Xa因子活性;但不同試劑盒間研究結果不同。僅Rotachrom肝素發色分析法有臨未試驗數據，結果發現阿哌沙班的抗Xa因子活性與其血漿濃度存在密切直接的線性相關關系，當血漿濃度達到高峰時，抗Xa因子活性達到最大值。在一個很寬的劑量范圍內，阿哌沙班的濃度與其抗Xa因子活性都呈線性關系，Rotachrom測試的精確度達到臨床實驗室的要求。服用阿哌沙班后,其劑量及濃度變化引起的抗Xa因子活性的變化較凝血參數變化更顯著，變異更小。 服用阿哌沙班2.5mg每日兩次后,預測其抗Xa因子活性的穩態波峰與波谷數值分別為1.31U/ml (第5/第95百分位數為0.67-24U/m1)及0.84IU/ml (第5/第95百分位數為0.37-1.81U/mi ),即在給藥間隔內抗Xa因子活性的波峰/谷比值小于1.6倍。 雖然服用阿哌沙班時，不需要對暴露量進行常規監測，但Rotachrom抗Xa因子分析在需要了解阿哌沙班的暴露量來幫助臨床決策的特殊情況下可能有用，如藥物過量和急診手術。 毒理研究: 遺傳毒性： 阿哌沙班Ames試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、大鼠骨髓微核試驗結果均為陰性。 生殖毒性： 大鼠生育力及早期胚胎發育毒性試驗結果顯示，阿哌沙班給藥劑量達600mg/kg，未見對母體生育力的明顯影響，未見對子代生長發育的明顯影響。所有給藥組（50、200和600mg/kg/日）均可見親代大鼠凝血參數PT和aPTT值延長1.2-1.6倍。 妊娠大鼠和妊娠兔分別經口給予阿哌沙班達3000mg/kg/天和1500mg/kg/天，未見藥物相關的子代生長發育的明顯異常。 大鼠圍產期生殖毒性試驗結果顯示，對母體生殖功能影響的無明顯毒性反應劑量（NOAEL）為1000mg/kg/天，對子代生長發育影響的NOAEL為25mg/kg/天。≥200mg/kg/天組可見子代交配及生育力指數降低，其母鼠AUC≥人體推薦劑量（RHD）AUC的14倍，臨床相關性不確定。 致癌性： 小鼠和大鼠經口給予阿哌沙班104周致癌性試驗，雄性和雌性小鼠給藥劑量分別達1500mg/kg/天和3000mg/kg/天，未見與給藥相關的腫瘤發生率增加。大鼠經口給予阿哌沙班劑量達600mg/kg/天，未見與藥物相關的腫瘤發生率增加。

吸收 在10mg劑量范圍內,阿哌沙班的絕對生物利用度約為50％。阿哌沙班吸收迅速，服用后3 ~ 4小時達到最大濃度( Cmax )。進食對阿哌沙班10mg的AUC或Cmax無影響。阿哌沙班可以在進餐時或非進餐時服用。 在10mg劑量范圍內，阿哌沙班呈線性藥代動力學特征，具有劑量依賴性。當阿哌沙班劑量≥25mg時，顯示為溶出限制性吸收，生物利用度下降。阿哌沙班的暴露參數表現為低至中度變異，其個體內變異系數(CV)約為20％，個體間約為30％。 分布 在人體內，與血漿蛋白結合率約為87％。分布容積(Vss )約為21升。 代謝 阿哌沙班生物轉化的主要位點是3-哌啶酮基的0- 脫甲基或羥基化。阿哌沙班主要通過CYP3A4/5代謝，很少部分通過CYP1A2，2C8，2C9, 2C19及2J2代謝。原型阿哌沙班是人血漿中的主要藥物相關成分，未發現具有活性的循環代謝產物。阿哌沙班是轉運蛋白P-gp及乳腺癌耐藥蛋白( BCRP )的底物。 排泄 阿哌沙班可通過多種途徑清除。人體給予阿哌沙班后，約25％以代謝產物形式出現，絕大多數在糞便檢出。腎臟的排泄量約占總清除率的27％。此外，臨床試驗還發現額外的膽汁排泄,非臨床試驗發現額外的直接腸道排泄。 阿哌沙班的總清除率約為3.3 L/h,半衰期約為12小時。 特殊人群: 腎損害 腎損害對阿哌沙班的最大血漿濃度無影響。阿哌沙班暴露量隨腎功能(以肌酐清除率評估)的下降而增加。與肌酐清除率正常者相比，腎輕度損害(肌酐清除率51-80m/min)、中度損害(肌酐清除率30-50ml/min)及重度損害(肌酐清除率15-29m/min)患者的阿哌沙班血漿濃度曲線下面積(AUC)分別升高16％、29％及44％。腎損害對阿哌沙班血漿濃度與抗FXa活性的關系無明顯影響。 肝損害 在一項比較輕度肝損害( Child PughA級，其中評分5分6例，評分6分2例)和中度肝損害患者(ChildPughB級，其中評分7分6例，評分8分2例)和健康受試者(16例)的研究中，單次給予阿哌沙班5mg后，肝損害患者阿哌沙班的藥代動力學及藥效學無變化。輕度或中度肝損害患者抗FXa活性及INR的變化與健康受試者相當。 老年患者 老年患者(大于65歲)的血漿濃度比年輕患者高，平均AUC大約升高32％。 性別 女性的阿哌沙班暴露量約比男性高18％。無需調整劑量。 人種及種族 I期臨床試驗的結果顯示,在白種/高加索人、亞洲人和黑人/非洲裔美國人之間，阿哌沙班的藥代動力學無明顯差異。對接受擇期髖或膝關節置換術后服用阿哌沙班的患者進行群體藥代動力學分析，結果與上述I期試驗結論-致。 體重 與體重在65kg~85kg的患者相比，體重>120kg者阿哌沙班暴露量約降低30％，體重<50kg者,暴露量升高約30％。無需調整劑量。 藥代動力學/藥效學關系 已對阿哌沙班血藥濃度與幾個藥效學終點(抗Xa因子活性、INR、PT、aPTT)之間的藥代動力學/藥效學(PK/PD)關系進行了評價，阿哌沙班的給藥劑量范圍為0.5mg ~ 50mg。阿哌沙班濃度與Xa因子活性之間的關系最符合線性模型。接受擇期髖或膝關節置換術的患者中的PK/PD關系，與健康受試者中結果一致。