藥理作用 乳腺癌細(xì)胞的生長可依賴于雌激素的存在，女性絕經(jīng)期后循環(huán)中的雌激素（雌酮和雌二醇）主要由外周組織中的芳香酶將腎上腺和卵巢中的雄激素（雄烯二酮和睪酮）轉(zhuǎn)化而來。通過抑制芳香酶來阻止雌激素生成是一種有效的選擇性治療絕經(jīng)后激素依賴性乳腺癌的方法。依西美坦為一種不可逆性甾體芳香酶滅活劑，結(jié)構(gòu)上與該酶的自然底物雄烯二酮相似，為芳香酶的偽底物，可通過不可逆地與該酶的活性位點結(jié)合而使其失活（該作用也稱\"自毀性抑制\"），從而明顯降低絕經(jīng)婦女血液循環(huán)中的雌激素水平，但對腎上腺中皮質(zhì)類固醇和醛固醇的生物合成無明顯影響。在高于抑制芳香酶作用濃度的600倍時，對類固醇生成途徑中的其他酶不產(chǎn)生明顯影響。 毒理研究 單次給藥毒性：小鼠單次經(jīng)口給藥劑量達(dá)3200mg/kg（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的640倍）時，出現(xiàn)死亡。大鼠和犬單次劑量分別為5000mg/kg和3000mg/kg（按體表面積計算，分別約為人臨床推薦劑量的2000倍和4000倍）時，動物出現(xiàn)死亡。小鼠和犬單次給藥劑量分別達(dá)400mg/kg和3000mg/kg（按體表面積計算，分別約為人臨床推薦劑量的80倍和4000倍）時，動物出現(xiàn)驚厥。 臨床研究中，健康人本品單次給藥劑量達(dá)800mg/kg及晚期乳腺癌患者劑量高達(dá)600mg連續(xù)給藥12周時，均表現(xiàn)出良好的耐受性。 生殖毒性：交配前14天至妊娠15-20天內(nèi)，大鼠給予本品，泌乳期繼續(xù)給藥21天，其劑量為4mg/kg/日（按體表面積計算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的1.5倍）時，出現(xiàn)胎盤重量增加；劑量大于或等于20mg/kg/日時，出現(xiàn)妊娠期延長、分娩異常或困難，同時也觀察到吸收胎增加、活胎數(shù)減少、胎仔重量降低、骨化延遲。妊娠大鼠器官形成期給藥劑量小于或等于810mg/kg（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的320倍）時，未出現(xiàn)明顯致畸胎作用。家兔器官形成期給藥劑量90mg/kg/日（按體表面積計算，約為推薦人臨床用劑量的70倍）時，出現(xiàn)胎盤重量降低；劑量為270mg/kg/日時，出現(xiàn)流產(chǎn)、吸收胎增加和胎兔體重降低；劑量小于或等于270mg/kg/日（按體表面積計算，約為人臨床推薦劑量的210倍）時，家兔畸形率未見增加。目前尚無本品對孕婦影響的臨床研究資料，若妊娠期服用本品，應(yīng)告之患者本品對胎兒的潛在危害性和出現(xiàn)流產(chǎn)的潛在危險。 交配前63天及合籠期間，雄性大鼠給藥500mg/kg/日（按體表面積計算，約為人臨床推薦量的200倍）時，可使與之交配的未給藥雌性大鼠的生育力降低。本品劑量為20mg/kg/日（按體表面積計算，相當(dāng)于人臨床推薦劑量的8倍）時，對雌性大鼠生育力參數(shù)（如卵巢功能、交配行為、受孕率）無影響，但使平均窩仔數(shù)降低。另外，在一般毒性研究中，按體表面積計算，給藥量為人臨床推薦劑量的3-20倍時，小鼠、大鼠及犬均不同程度地出現(xiàn)卵巢改變，包括過度增生、卵巢囊腫數(shù)增多及黃體數(shù)減少。 大鼠經(jīng)口給予放射標(biāo)記的14C-依西美坦1mg/kg后，發(fā)現(xiàn)其可通過胎盤，給藥后15分鐘在乳汁中出現(xiàn)帶放射活性的依西美坦，上述劑量下，單次給藥后24小時，本品及其代謝物在母體與胎兒血液中的濃度相當(dāng)。尚不知本品是否通過人乳汁分泌。因許多藥物可經(jīng)乳汁分泌，故哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。 遺傳毒性：本品在Ames試驗和V79中國倉鼠肺細(xì)胞試驗中未表現(xiàn)出致突變作用。在體外無代謝活化的情況下，對人淋巴細(xì)胞表現(xiàn)出致突變作用，但小鼠微核試驗結(jié)果陰性。本品不增加大鼠肝細(xì)胞的程序外DNA合成。 致癌性：目前尚無本品致癌作用的研究資料。