化學(xué)名稱：(2E)-N-[4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-{[(3S)-草脲胺-3-基]氧基}喹唑啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C24H25CIFN503×2C4H404 或C32H33CIFN5011
分子量：
718.1g/mol(鹽形式)
485.9g/mol(游離堿)

本品應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。開始治療之前應(yīng)采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法確定EGFR的突變狀態(tài)。
推薦劑量
本品的推薦劑量為40mg，每日一次。目前尚無(wú)充分證據(jù)支持患者可從50mg劑量中得到更大獲益。
本品不應(yīng)與食物同服。在進(jìn)食后至少3小時(shí)或進(jìn)食前至少1小時(shí)服用本品。（見[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。應(yīng)整片用水吞服。
本品應(yīng)持續(xù)治療直至疾病發(fā)生進(jìn)展或患者不能耐受（見下表1）。
因不良反應(yīng)調(diào)整劑量
對(duì)于有癥狀的藥物不良反應(yīng)（如伴有嚴(yán)重/持續(xù)腹瀉或皮膚相關(guān)的不良反應(yīng)），可根據(jù)表1所列，通過(guò)中斷治療和減少本品的劑量得到控制（見[不良反應(yīng)]：關(guān)于具體藥物不良事件（AE）的更多詳情見[注意事項(xiàng)]）。
表1 不良反應(yīng)的劑量調(diào)整信息
如果患者發(fā)生急性呼吸道癥狀或癥狀惡化，應(yīng)考慮間質(zhì)性肺疾病(ILD)，此時(shí)應(yīng)中斷本品治療并等待評(píng)估，如果確診ILD，應(yīng)停用本品，并且必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹委煟ㄒ奫注意事項(xiàng)]）。
漏服
如果漏服1次本品，患者應(yīng)當(dāng)在當(dāng)天記起時(shí)盡快服用，但是，如果距下次服藥時(shí)間不到8小時(shí)，則不需要額外補(bǔ)充漏服的劑量。
腎功能損害患者
尚無(wú)專門的試驗(yàn)研究腎功能損害患者服用本品的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)以及有效性。基于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析（見[藥代動(dòng)力學(xué)]），輕度或中度腎功能損害的患者不必調(diào)整起始劑量，不推薦嚴(yán)重腎功能損害患者（肌酐清除率＜30mL/min）接受本品治療。
肝功能損害患者
輕度（Child-Pugh A）或中度（Child-Pugh B）肝功能損害患者的阿法替尼暴露量沒有顯著改變（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。輕度或中度肝功能損害患者不必調(diào)整起始劑量，尚未在嚴(yán)重（Child-Pugh C）肝功能損害患者中研究本品。不推薦該人群接受本品治療。
年齡、種族、性別
無(wú)需基于患者年齡種族或性別調(diào)整劑量（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
兒科人群
尚未在兒科患者中研究本品的安全性和有效性，因此，不推薦兒童或青少年接受本品治療。
因藥物相互作用調(diào)整劑量
P-精蛋白（P-gp）抑制劑
如果需要使用P-精蛋白（P-gp）抑制劑，應(yīng)采用交替劑量給藥，即P-gp抑制劑給藥與阿法替尼給藥時(shí)間盡可能長(zhǎng)。P-gp抑制劑應(yīng)在阿法替尼給藥后6小時(shí)（P-gp抑制劑每天兩次給藥）或12小時(shí)（P-gp抑制劑每天一次給藥）給藥。對(duì)于需要P-gp抑制劑治療的患者，如果不能耐受，可將阿法替尼每日劑量降低10mg。停用P-gp抑制劑后，只要可以耐受，可繼續(xù)以之前的劑量治療（見[注意事項(xiàng)]、[藥物相互作用]及[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
P-精蛋白（P-gp）誘導(dǎo)劑
對(duì)于需要P-gp誘導(dǎo)劑長(zhǎng)期治療的患者，只要可以接受，阿法替尼的每日劑量增加10mg。停用P-gp誘導(dǎo)劑2-3日后，繼續(xù)以之前的劑量接受阿法替尼治療（見[藥物相互作用]及[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
替代給藥方法
如果不能吞咽完整藥片，可將阿法替尼片分散于大約100毫升非碳酸飲用水中。不應(yīng)使用其他液體。將藥片置入水中時(shí)不應(yīng)壓碎，間或攪拌，最長(zhǎng)15分鐘，直到藥品分散成極小的顆粒。應(yīng)立即服下分散液。用大約100毫升水沖洗玻璃杯，然后引用。分散液可也通過(guò)胃管給藥。

藥物安全性概要
不良反應(yīng)(ADRs)的種類一般均與阿法替尼作用機(jī)制即對(duì)EGFR的抑制相關(guān)。最常見的不良反應(yīng)為腹瀉和皮膚相關(guān)不良事件，以及口腔炎和甲溝炎。總體而言，降低劑量可使常見不良反應(yīng)的發(fā)生率降低。
對(duì)于阿法替尼40mg（每日一次）治療的患者，因藥物不良反應(yīng)而降低劑量的患者比例LUX-Lung 3 (1200.32)為57％，LUX-Lung 6 (1200.34)為33.1％和LUX-Lung 8 (1200.125)為25％。由于腹瀉和皮疹/痤瘡不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的患者比例分別為1.3％和0％(LUX-Lung 3)， 0％和2.5％(LUX-Lung 6)以及3.8％和2.0％(LUX-Lung 8)。
臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)
[注意事項(xiàng)]章節(jié)中阿法替尼有臨床意義的不良反應(yīng)數(shù)據(jù)是基于入組的4257名患者數(shù)據(jù)，包括LUX-Lung3（n=229），LUX-Lung8（n=392）和42項(xiàng)研究的3636名腫瘤患者，這些研究中阿法替尼單藥治療或者與其他抗腫瘤藥聯(lián)合使用，劑量范圍為日劑量10-70mg或者在其他治療方案中劑量范圍10-160mg。平均的暴露時(shí)間為5.5個(gè)月。患者人群包括多個(gè)瘤種，最常見的為非小細(xì)胞肺癌，乳腺癌，結(jié)直腸癌，腦癌和頭頸癌。
在關(guān)鍵性LUX-Lung3（1200.32）臨床試驗(yàn)中，總共229例未接受過(guò)EGFR TKI治療的患者以起始劑量40mg每日1次接受本品治療。共有111例患者接受培美曲塞/順鉑治療。接受阿法替尼40mg每日1次治療的患者和接受培美曲塞/順鉑治療的患者藥物不良反應(yīng)（ADR）的總體發(fā)生率相似（100％對(duì)比96％）。阿法替尼治療患者與培美曲塞/順鉑治療患者相比，腹瀉（95％對(duì)比15％）和皮疹/痤瘡（89％對(duì)比6％）發(fā)生率更高。57％的阿法替尼患者因發(fā)生ADR而減少劑量。總體劑量減少會(huì)使致常見不良事件頻率降低（即首次減少劑量后，不計(jì)原因的腹瀉頻率從96％降至52％）。
接受每日1次治療阿法替尼40mg的患者和接受培美曲塞/順鉑治療的患者相比，因ADR終止治療的患者更少（8％對(duì)比12％）。在接受阿法替尼治療的患者中，因ADR腹瀉和皮疹/痤瘡而停止治療的患者分別為1.3％和0％。
在LUX-Lung6（1200.34）臨床試驗(yàn)中，總共239例未接受過(guò)EGFR TKI治療的患者以起始劑量40mg每日1次接受本品治療。共有113例患者接受吉西他濱/順鉑治療。接受阿法替尼40mg每日1次治療的患者和接受吉西他濱/順鉑治療的患者藥物不良反應(yīng)（ADR）的總體發(fā)生率相似（98.7％對(duì)比99.1％）。阿法替尼治療患者與吉西他濱/順鉑治療患者相比，腹瀉（90.0％對(duì)比15.0％）和皮疹/痤瘡（81.2％對(duì)比9.7％）發(fā)生率更高。33.1％的阿法替尼患者因發(fā)生ADR而減少劑量。
接受每日1次治療阿法替尼40mg的患者和接受吉西他濱/順鉑治療的患者相比，因ADR終止治療的患者更少（10.0％對(duì)比39.8％）。在接受阿法替尼治療的患者中，因ADR腹瀉和皮疹/痤瘡而停止治療的患者分別為0％和2.5％。
在關(guān)鍵性LUX-Lung8（1200.125）臨床試驗(yàn)中，總共392名鱗狀NSCLC患者以40mg每日1次的起始劑量接受阿法替尼治療，共有395名患者接受150mg每日1次的厄洛替尼治療。首個(gè)治療周期（28天）后，39名（10％）患者的阿法替尼劑量遞增至50mg。接受阿法替尼或厄洛替尼治療的患者的ADR中總體發(fā)生率分別為93％vs.81％。阿法替尼治療的患者中腹瀉發(fā)生率高于厄洛替尼治療的患者（70％對(duì)比33％），皮疹/痤瘡發(fā)生率兩組相當(dāng)（67％對(duì)比67％）。接受阿法替尼治療的患者中有27％的患者減少劑量，阿法替尼治療的患者有11％的患者因不良反應(yīng)終止治療，厄洛替尼治療的患者中為5％。
阿法替尼日劑量為40mg或50mg的所有NSCLC研究
在對(duì)EGFR突變或者EGFR突變福集的患者NSCLC臨床試驗(yàn)中（阿法替尼40mg起始劑量在包括試驗(yàn)1200.22,1200.32,1200.34,1200.123的497例未經(jīng)EGFR TKI治療的NSCLC患者中使用，阿法替尼50mg起始劑量在包括試驗(yàn)1200.23,1200.33，1200.41,1200.42的1638例既往接受過(guò)EGFR TKI治療的NSCLC患者中使用）合并分析并評(píng)估了本品單藥治療（起始劑量40mg或50mg每日1次）的安全性。這些患者人群中主要組織學(xué)類型為肺腺癌。總體上，ADR的類型與阿法替尼對(duì)EGFR的抑制模式有關(guān)，對(duì)患者（本品40mg或50mg每日1次）進(jìn)行合并分析時(shí)，ADR譜與LUX-Lung3是一致的。接受阿法替尼40mg和50mg治療的患者分別為58.8％和53.1％發(fā)生CTCAE1級(jí)或2級(jí)ADR。對(duì)于2個(gè)不同患者人群的2種劑量，大部分ADR都是CTCAE1級(jí)或2級(jí)，并可按照[用法用量]和[注意事項(xiàng)]章節(jié)中的描述處理。接受阿法替尼40mg或50mg治療的患者分別有38％和41％發(fā)生CTCAE3級(jí)或4級(jí)ADR。CTCAE3級(jí)ADR也可按照[用法用量]和[注意事項(xiàng)]章節(jié)中的描述處理，這使得兩種起始劑量因ADR終止治療的發(fā)生率都很低（7％和11.7％）。
臨床研究中，EGFR突變陽(yáng)性或突變福集的NSCLC患者人群接受阿法替尼單藥治療的常見ADR（腹瀉和皮疹/痤瘡）總結(jié)于表2。
表2：臨床研究中，EGFR突變陽(yáng)性或突變福集的NSCLC患者接受阿法替尼單藥治療的藥物相關(guān)腹瀉和皮疹/痤瘡的合并分析
在接受40mg起始劑量的患者中，1例（0.2％）發(fā)生4級(jí)皮疹/痤瘡。在接受50mg起始劑量的患者中，1例（0.1％）發(fā)生4級(jí)皮疹/痤瘡，同時(shí)3例（0.2％）發(fā)生4級(jí)腹瀉。
LUX-Lung8試驗(yàn)中，對(duì)肺鱗狀細(xì)胞癌患者以起始劑量40mg接受阿法替尼單藥治療的安全性進(jìn)行了評(píng)估，最常見的ADR與阿法替尼EGFR抑制的作用機(jī)制有關(guān)，結(jié)果與在肺腺癌患者中開展的LUX-Lung3研究結(jié)果一致。大部分ADR（65％）都是CTCAE1級(jí)或2級(jí)。CTCAE3/4級(jí)腹瀉發(fā)生率9.9％/0.5％。藥物相關(guān)CTCAE3級(jí)皮疹發(fā)生率為5.9％。11％的患者由于ADR導(dǎo)致治療終止。因不計(jì)嚴(yán)重等級(jí)的腹瀉和皮疹/痤瘡而終止治療的患者分別是3.8％和2.0％。
表3對(duì)阿法替尼40mg或50mg作為單藥治療在所有NSCLC試驗(yàn)的ADRs發(fā)生率進(jìn)行了總結(jié)。下列術(shù)語(yǔ)被用于對(duì)ADR的發(fā)生率進(jìn)行排序：非常常見（≥10），常見（≥1/100，＜1/10），不常見（≥1/1000，＜1/100），罕見（≥1/10000，＜1/1000），非常罕見（＜1/10000）.在每個(gè)頻率組，不良反應(yīng)均按照嚴(yán)重程度逐漸降低的順序列出。
表3：每個(gè)頻率組的ADRs總結(jié)
上市后經(jīng)驗(yàn)
以下不良反應(yīng)在阿法替尼上市后使用中被確認(rèn)，由于這些不良反應(yīng)是由不確定樣本量的人群主動(dòng)報(bào)告，因此無(wú)法估計(jì)其發(fā)生率或者確定與藥物暴露的因果關(guān)系。
·胰腺炎

評(píng)估EGFR基因突變狀態(tài)
開始治療前，須選擇一個(gè)經(jīng)過(guò)良好驗(yàn)證、完善的檢測(cè)方法，來(lái)評(píng)估患者EGFR基因突變狀態(tài)，以避免假陰性或假陽(yáng)性結(jié)果。
腹瀉
腹瀉，包括嚴(yán)重腹瀉，在本品治療期間己有報(bào)告（見[不良反應(yīng)]）。腹瀉可導(dǎo)致伴有或不伴有腎功能損害的脫水，在極少的病例中可導(dǎo)致致命結(jié)果。腹瀉通常在治療的最初2周內(nèi)發(fā)生。3級(jí)腹瀉最常發(fā)生于治療的最初6周內(nèi)。腹瀉的主動(dòng)管理（包括充足的補(bǔ)液結(jié)合抗腹瀉劑，特別是在治療的最初6周內(nèi)）很重要，并且應(yīng)在最初出現(xiàn)腹瀉癥狀時(shí)就開始。應(yīng)使用抗腹瀉劑（如洛哌丁胺），如有必要，應(yīng)將劑量遞增至經(jīng)批準(zhǔn)的最高推薦劑量。患者應(yīng)隨時(shí)可獲取抗腹瀉劑，以便在首次出現(xiàn)腹瀉癥狀時(shí)即可開始治療，并持續(xù)到腹瀉停止12小時(shí)。嚴(yán)重腹瀉的患者（持續(xù)超過(guò)48小時(shí)的2級(jí)腹瀉或3級(jí)腹瀉）需要中斷和減少劑量，或停止本品治療（見[用法用量]）。脫水的患者可能需要經(jīng)靜脈給予電解質(zhì)和液體。
皮膚相關(guān)不良反應(yīng)
在接受本品治療的患者中己經(jīng)報(bào)告了皮疹/痤瘡（見[不良反應(yīng)]）。總體上，皮疹都表現(xiàn)為輕度或中度的紅斑性和痤瘡樣皮疹，可在暴露于日光的部位發(fā)生或惡化。對(duì)于暴露于日光的患者，建議穿防護(hù)衣，和/或使用防曬品。對(duì)皮膚病反應(yīng)進(jìn)行早期干預(yù)（如潤(rùn)膚劑、抗生素）有利于持續(xù)進(jìn)行阿法替尼治療。
伴有持久或嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者也可能需要暫時(shí)中斷治療、減少劑量（見[用法用量]）、接受額外的治療干預(yù)、以及轉(zhuǎn)診至具有管理這些皮膚病反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)的專家處。己經(jīng)報(bào)道了大皰性、皰性以及剝脫性皮膚病，其中極少病例可能是Stevens-Johnson綜合征。如果患者發(fā)生嚴(yán)重大皰性、皰性或剝脫性皮膚病，應(yīng)永久停用阿法替尼治療。
女性、低體重以及潛在的腎功能損害
己經(jīng)觀察到在女性患者、較低體重患者以及有潛在腎功能損害患者中阿法替尼暴露量更高（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。這可導(dǎo)致發(fā)生EGFR介導(dǎo)的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，如腹瀉、皮疹/痤瘡和口腔炎。建議密切監(jiān)測(cè)具有這些風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。
間質(zhì)性肺疾病（ILD）
不同臨床試驗(yàn)中接受阿法替尼治療的4257例患者中，有1.6％發(fā)生間質(zhì)性肺疾病或者 ILD樣不良反應(yīng)（例如，肺浸潤(rùn)、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或過(guò)敏性肺泡炎），其中0.4％死亡。亞裔患者（2.3％；38/1657）相比白人患者（1.0％；23/2241）的ILD發(fā)生率更高。在LUX-Lung 3中，阿法替尼治療患者中3級(jí)或以上ILD的發(fā)生率為1.3％，并導(dǎo)致1％死亡。在LUX-Lung 8中，阿法替尼治療患者中3級(jí)或以上ILD的發(fā)生率為0.9％，并導(dǎo)致0.8％的死亡。尚未對(duì)有ILD病史的患者進(jìn)行研究。應(yīng)對(duì)出現(xiàn)肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽、發(fā)燒）急性發(fā)作和/或不可解釋惡化的所有患者進(jìn)行仔細(xì)的評(píng)估以排除ILD。應(yīng)中斷本品治療，并對(duì)這些癥狀進(jìn)行研究。如果確診ILD，則應(yīng)永久停用本品，并且必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹委煟ㄒ奫用法用量]）。
嚴(yán)重肝功能損害
己經(jīng)報(bào)道了有少于1％的患者在本品治療期間發(fā)生了肝功能衰竭，包括死亡。在這些患者中，混雜因素包括既存肝病和/或與潛在惡性腫瘤進(jìn)展相關(guān)的合并癥。對(duì)于預(yù)先存在肝病的患者，建議定期檢查肝功能。肝功能發(fā)生惡化的患者可能需要中斷阿法替尼治療（見[用法用量]）。對(duì)于在應(yīng)用本品期間發(fā)生嚴(yán)重肝功能損害的患者，應(yīng)停用本品。
角膜炎
出現(xiàn)急性或惡化的眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼痛和/或紅眼等癥狀應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至眼科專家。如果診斷證實(shí)有潰瘍性角膜炎，應(yīng)中斷或停止本品治療。如果診斷是角膜炎，應(yīng)仔細(xì)考量繼續(xù)治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有角膜炎、潰瘍性角膜炎或嚴(yán)重干眼癥病史的患者，應(yīng)慎用本品。使用隱形眼鏡也是角膜炎和潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)因素（見[不良反應(yīng)]）。
左心室功能
左心室功能不全與HER2抑制有關(guān)。現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)未提示本品會(huì)對(duì)心臟收縮力造成不良影響。但是，尚未在左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)異常或有嚴(yán)重心臟病史的患者中研究本品。對(duì)于有心臟風(fēng)險(xiǎn)因素的患者和具有影響LVEF的條件的患者，應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行心臟監(jiān)測(cè)（包括在基線時(shí)和在阿法替尼治療期間評(píng)估LVEF)。對(duì)于在治療期間發(fā)生相關(guān)心臟體征/癥狀的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行心臟監(jiān)測(cè)（包括LVEF評(píng)估）。
對(duì)于射血分?jǐn)?shù)低于正常下限的患者，應(yīng)考慮心臟科會(huì)診及中斷或停止阿法替尼治療。
P-糖蛋白（P-gp）相互作用
如果在阿法替尼之前給予p-gp強(qiáng)抑制劑，可能會(huì)導(dǎo)致阿法替尼暴露量增加，因此應(yīng)慎用。如果需要使用p-gp抑制劑，應(yīng)與本品同時(shí)給藥或在其之后給藥。與p-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑同時(shí)治療可能會(huì)減少阿法替尼的暴露量（見[用法用量]、[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響
阿法替尼對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力的影響較小。在治療期間，部分患者報(bào)告的眼部不良反應(yīng)（結(jié)膜炎，干眼癥，角膜炎），這可能會(huì)影響患者駕駛或操作機(jī)械的能力。

妊娠
阿法替尼的非臨床研究顯示，當(dāng)達(dá)到（含）母體致死劑量水平時(shí)沒有致畸現(xiàn)象。不良改變限于出現(xiàn)明顯毒性劑量水平（見[藥理毒理]）
沒有孕婦使用阿法替尼的研究。因此對(duì)人體的潛在風(fēng)險(xiǎn)未知。應(yīng)建議育齡婦女在接受本品期間避免懷孕。治療期間以及末次給藥后至少2周內(nèi)應(yīng)采取充分的避孕措施。如果在妊娠期間使用本品或患者在接受本品治療期間懷孕，應(yīng)告知患者藥物對(duì)胎兒的潛在危害。
哺乳
基于非臨床數(shù)據(jù)（見[藥理毒理]），阿法替尼有可能被排泄到人乳汁中，不能排除哺育小孩帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)建議母親在接受本品治療時(shí)停止母乳喂養(yǎng)。
生育
尚未對(duì)本品進(jìn)行人體生育力影響的研究。現(xiàn)有的非臨床毒理學(xué)數(shù)據(jù)己發(fā)現(xiàn)較高的劑量對(duì)生殖器官有影響（見[藥理毒理]）。因此，不能排除阿法替尼治療對(duì)人類生育力有不良影響。

P-糖蛋白（P-gp）相互作用
根據(jù)體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)，阿法替尼是p-gp的一個(gè)底物。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，與p-gp抑制劑或誘導(dǎo)劑同時(shí)用藥可能會(huì)改變阿法替尼的暴露量。藥物相互作用試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，只要與本品同時(shí)給藥或在其后給藥，p-gp抑制劑（如利托那韋）可安全地與本品聯(lián)合使用。如果在本品之前給藥，p-gp強(qiáng)抑制劑（包括但不限于利托那韋、環(huán)孢霉素A、酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、維拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韋、沙奎那韋和胺碘酮）可能會(huì)增加阿法替尼的暴露量，應(yīng)慎用（見[用法用量]、[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
P-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑（包括但不限于利福平、卡馬西平、苯妥因、苯巴比妥或貫葉連翹）可能會(huì)減少阿法替尼的暴露量。（見[注意事項(xiàng)]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
食物對(duì)阿法替尼的影響
本品與高脂餐同服會(huì)導(dǎo)致阿法替尼暴露量顯著降低，Cmax降低約50％， AUC0-∞降低約39％。本品不應(yīng)與食物同服（見[用法用量]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。

阿法替尼用于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）
LUX-Lung 3 (1200.32)
一項(xiàng)全球性、隨機(jī)化、多中心、開放試驗(yàn)對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌(IIIB或IV期）患者采用阿法替尼一線治療的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估。
采用基于聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)的方法(Therascreen?: EGFR29突變?cè)噭┖校琎iagen Manchester Ltd)對(duì)患者進(jìn)行篩查，以確定其是否存在29種不同的EGFR突變。患者按 2：1比例隨機(jī)接受阿法替尼40mg（每日一次）或培美曲塞/順鉑（最多6個(gè)療程）。在這些隨機(jī)化患者中，65％為女性，中位年齡為61歲，基線ECOG體能狀態(tài)評(píng)分為0（39％）或1（61％），26％為白人，72％為亞洲人。89％患者有常見EGFR突變（De119或L858R）。
主要終點(diǎn)為基于獨(dú)立審查確定的無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）和客觀緩解率(ORR)。2013年11月14日進(jìn)行的分析中，176名（76.5％）阿法替尼組患者和70名（60.9％）化療組患者出現(xiàn)一次導(dǎo)致PFS分析的事件，即集中獨(dú)立審查確定的疾病進(jìn)展或死亡。
LUX-Lung 6 (1200.34)
一項(xiàng)隨機(jī)化、多中心、開放試驗(yàn)對(duì)EGFR突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性（IIIB/IV期）
肺腺癌的亞洲患者使用阿法替尼治療的有效性和安全性進(jìn)行評(píng)估。與LUX-Lung 3相似，采用Therascreen?對(duì)未經(jīng)治療NSCLC患者的EGFR突變情況進(jìn)行篩查：EGFR29突變?cè)噭┖?Qiagen Manchester Ltd)。隨機(jī)化患者中，65％為女性，中位年齡為58歲，所有患者為業(yè)洲人，包括中國(guó)患者327例（占總?cè)巳?9.8％）。常見EGFR突變患者占試驗(yàn)人群的89％。
主要終點(diǎn)為集中獨(dú)立審查的PFS，次要終點(diǎn)包括OS和ORR。
兩項(xiàng)試驗(yàn)證實(shí)，與化療相比，阿法替尼治療顯著改善EGFR突變陽(yáng)性患者的PFS。有效性結(jié)果總結(jié)見圖1 (LUX-Lung 3)，圖2 (LUX-Lung 6)，表4和表5 (LUX-Lung 3和6）。表5展示了兩種常見EGFR突變(De119和L858R）患者的亞組結(jié)果。
圖1：試驗(yàn)LUX-Lung 3（整體人群）按治療組分的PFS Kaplan-Meier曲線（獨(dú)立審查）
圖2： 試驗(yàn)LUX-Lung 6（整體人群）按治療組分的PFS Kaplan-Meier曲線（獨(dú)立審查）
表4：試驗(yàn)中阿法替尼對(duì)比培美曲/順鉑(LUX-Lung 3)或吉西他濱/順鉑（LUX-Lung 6) 的有效性結(jié)果（獨(dú)立審查）
表5：事先定義EGFR De119和L858R突變業(yè)組中阿法替尼對(duì)比培美曲寨/順鉑(LUX-Lung 3)或吉西他濱/順鉑(LUX-Lung 6)的PFS和OS的有效性結(jié)果（獨(dú)立審查）
針對(duì)事先定義阿法替尼組和化療組常見基因突變(De119， L858R)的亞組分析顯小， LUX-Lung 3的中位PFS為13.6個(gè)月對(duì)比6.9個(gè)月(HR為0.48，95％CI為0.35-0.66，P<0.0001；N=307），LUX-Lung 6的中位PFS為11.0個(gè)月對(duì)比5.6個(gè)月(HR為0.24，95％Cl 為0.17-0.35，P<0.0001；N=324）。
通常情況下，PFS獲益伴隨著疾病相關(guān)癥狀的改善以及惡化時(shí)間延遲（請(qǐng)參見表6）。阿法替尼組患者的整體生活質(zhì)量平均評(píng)分，總體健康狀況以及身體、角色、認(rèn)知、社交和情緒功能均有顯著好轉(zhuǎn)。
表6：試驗(yàn)LUX-Lung 3和LUX-Lung 6中阿法替尼組與化療組的癥狀性結(jié)果(EORTC QLQ-C30和QLQ-LC13）
LUX-Lung 2 (1200.22)
LUX-Lung 2是一項(xiàng)單臂、II期試驗(yàn)，對(duì)129例EGFR TKI初治的IIIB或IV期肺腺癌并伴有EGFR突變的患者進(jìn)行研究。患者分別接受一線治療（N=61）或二線治療（N=68）（即既往一種化療方案失敗之后）。接受一線治療的61例患者中，根據(jù)獨(dú)立審查評(píng)價(jià)，證實(shí)ORR是65.6％，DCR是86.9％。獨(dú)立審查評(píng)價(jià)的中位PFS是12.0個(gè)月，既往接受化療的患者的有效率也同樣高（N=68；ORR57.4％；獨(dú)立審查評(píng)價(jià)的PFS是8 個(gè)月）。 一線和二線治療的中位OS分別為31.7個(gè)月和23.6個(gè)月。
阿法替尼用于少見突變匯總分析
一項(xiàng)合并臨床試驗(yàn)LUX-Lung 2， LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的析因分析顯示，阿法替尼在攜帶少見EGFR突變亞型G719X，L861Q和S768I的NSCLC中有效性較高。針對(duì)這些突變患者，阿法替尼可以作為明確的治療選擇。相比較而，阿法替尼對(duì)原發(fā) T790M突變和20外顯子插入突變的有效率較低。
三項(xiàng)臨床試驗(yàn)中阿法替尼治療患者共有600例，其中75例存在少見EGFR突變。該研究將少見突變亞型分為三組：18-21外顯子點(diǎn)突變和復(fù)制（組1，38例）；原發(fā) T790M單獨(dú)突變或合并其他突變（組2，14例）；20外顯子插入突變（組3，23例）。其中組1有27例（71.1％，95％Cl 54.1-84.6），組2有2例（14.3％，1.8-42.8），組3有2例（8.7％，1.1-28.0）達(dá)到完全緩解。中位PFS分別為10.7， 2.9和2.7個(gè)月。中位OS為19.4，14.9和9.2個(gè)月。在發(fā)生率較高的少見突變亞型中，G719X突變有14例（77.8％，95％CI 52.4-93.6），L861Q突變9例（56.3％，29.9-80.2）和S768I突變8例（100.0％，0％，63.1-100.0）患者達(dá)到完全緩解。
阿法替尼用于組織學(xué)類型為鱗癌的NSCLC患者
LUX-Lung 8 (1200.125)
在一項(xiàng)全球性，隨機(jī)化，開放的III期臨床試驗(yàn)LUX-Lung 8中 ，評(píng)價(jià)了阿法替尼作為二線治療用于晚期鱗狀組織學(xué)類型NSCLC患者的有效性和安全性。患者在接受至少 4個(gè)周期的鉑類藥物為基礎(chǔ)的一線化療后，按照1：1隨機(jī)化分配入組，分別接受每日阿法替尼40mg或厄洛替尼150mg治療，直至疾病進(jìn)展。根據(jù)種族分層（東亞vs 非東亞）進(jìn)行隨機(jī)化。主要終點(diǎn)指標(biāo)為PFS；關(guān)鍵次要終點(diǎn)為OS，其他次要終點(diǎn)包括ORR， DCR， 腫瘤大小變化和HRQOL，共795個(gè)患者進(jìn)入隨機(jī)，包括中國(guó)人75例（阿法替尼組42例/厄洛替尼組33例），多數(shù)為男性（84％），白種人（73％），現(xiàn)時(shí)吸煙者或既往吸煙者（95％），基線體能狀態(tài)ECOG 1（67％）和ECOG 0（33％）。
與厄洛替尼相比，阿法替尼二線治療可顯著改善鱗狀NSCLC患者的PFS和OS， 包括所有隨機(jī)患者的OS主要分析時(shí)的有效性結(jié)果見圖3和表7
表7 LUX-Lung 8中阿法替尼對(duì)比厄洛替尼的有效性結(jié)果，基于OS主要分析，包括所有隨機(jī)化患者
年齡<65歲患者總生存的風(fēng)險(xiǎn)比為0.68（95％ CI0.55，0.85），年齡為65歲及以上患者的風(fēng)險(xiǎn)比為0.95（95％ CI 0.76，1.19）。
圖3 LUX-Lung 8試驗(yàn)按治療組分的OS Kaplan-Meier 曲線：
PFS的獲益伴隨疾病癥狀的改善和惡化的延遲時(shí)間（見表8）
表8：LUX-Lung 8中阿法替尼對(duì)比厄洛替尼的癥狀結(jié)果（EORTC QLQ-C30&QLQ -LC13）

藥理作用
阿法替尼與EGFR(ErbB1)， HER2(ErbB2)和HER4（ErbB4）的激酶區(qū)域共價(jià)結(jié)合，不可逆地抑制酪氨酸激酶自磷酸化，導(dǎo)致ErbB信號(hào)下調(diào)。
在患者達(dá)到濃度下阿法替尼抑制自體磷酸化，對(duì)部分細(xì)胞系的體外增殖表現(xiàn)出抑制作用，這些細(xì)胞系表達(dá)野生型EGFR、或表達(dá)選擇性EGFR外顯子19缺失突變或外顯子21 L858R突變（包括某些表達(dá)繼發(fā)T790M突變的細(xì)胞系）。此外阿法替尼還抑制 HER2過(guò)表達(dá)細(xì)胞系的體外增殖。荷瘤裸鼠給予阿法替尼，腫瘤生長(zhǎng)受到抑制，這些腫瘤模型有的過(guò)量表達(dá)野生型EGFR或HER2，有的具有EGFR L858R/T790M雙突變。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)：在經(jīng)口重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)（大鼠給藥達(dá)26周，小型豬給藥達(dá) 52周）中，主要毒性靶器官為皮膚（大鼠真皮變化、上皮萎縮以及毛囊炎）、胃腸道（大鼠和小型豬腹瀉、胃糜爛、上皮萎縮）和腎臟（大鼠腎乳頭壞死）。上述變化可發(fā)生在臨床治療相關(guān)暴露量之下、范圍內(nèi)或之上。在兩個(gè)動(dòng)物種屬中均可見多器官發(fā)生藥理作用介導(dǎo)的上皮萎縮。
遺傳毒性：阿法替尼在Ames試驗(yàn)中有1個(gè)細(xì)菌實(shí)驗(yàn)株中出現(xiàn)了反應(yīng)范圍上限的陽(yáng)性反應(yīng)；阿法替尼在非細(xì)胞毒性濃度下的體外染色體畸變?cè)囼?yàn)、體內(nèi)骨髓微核試驗(yàn)、體內(nèi)彗星試驗(yàn)以及MutaTM小鼠經(jīng)口給藥4周的致突變?cè)囼?yàn)中結(jié)果均為陰性。
生殖毒性：在一項(xiàng)生育力試驗(yàn)中，雌雄大鼠每日經(jīng)口給予阿法替尼4、6或8mg/kg。雄性大鼠在6mg/kg（約為推薦人用劑量每日40mg時(shí)的AUC水平）或更高劑量下，精子數(shù)減少或無(wú)精子的發(fā)生率升高，但總體生育力未見影響；一般毒理試驗(yàn)可見睪丸細(xì)胞凋亡以及精囊和前列腺萎縮發(fā)生率增高，支持上述精子計(jì)數(shù)降低的結(jié)果。8mg/kg（約為推薦人用劑量每日40mg時(shí)AUC的0.63倍）劑量組雌性動(dòng)物的黃體數(shù)輕度升高，并伴有因早期吸收而著床后丟失的輕度升高。在一項(xiàng)重復(fù)給藥4周毒性試驗(yàn)中，各給藥組雌性大鼠卵巢重量降低，2周恢復(fù)期結(jié)束尚未完全恢復(fù)。
兔胚胎-胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，妊娠兔給予阿法替尼5mg/kg（約為推薦人用劑量每日40mg時(shí)AUC的0.2倍）或更高劑量，可見著床后丟失增加，出現(xiàn)母體毒性的動(dòng)物中可見妊娠晚期流產(chǎn)。給藥劑量為10mg/kg（約為推薦人用劑量每日40mg時(shí)AUC的0.7 倍）時(shí)，可見胎仔體重減輕，胎仔短小、內(nèi)臟和皮膚變異的發(fā)生率增加。大鼠胚胎?胎仔發(fā)育毒性試驗(yàn)中，16mg/kg劑量（約為推薦人用劑量每日40mg時(shí)AUC的2倍）可見骨骼變異（包括骨化不完全或骨化延遲）和胎仔體重減輕。
大鼠放射性研究結(jié)果顯示，阿法替尼可進(jìn)入乳汁，藥后1h和6h時(shí)，乳汁中的平均濃度大約是相應(yīng)血漿濃度的80倍和150倍。
致癌性：尚未進(jìn)行致癌性試驗(yàn)。
光毒性：體外光毒性檢測(cè)提示阿法替尼具有光毒性。

吸收和分布
本品口服給藥后大約2-5小時(shí)觀察到阿法替尼的最大血藥濃度(Cmax)。阿法替尼劑量范圍從20mg至50mg時(shí)，平均Cmax和AUC0-∞值有略微超出比例的升高。高脂餐時(shí)給藥與空腹?fàn)顟B(tài)給藥相比，阿法替尼的全身暴露量減少50％(Cmax)和39％（AUC0-∞）基于來(lái)自各種腫瘤類型的臨床試驗(yàn)的群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，在服用阿法替尼前3小時(shí)內(nèi)或之后1小時(shí)內(nèi)進(jìn)餐時(shí)，觀察到AUCt,ss平均降低26％。因此，在服用本品之前至少3 小時(shí)內(nèi)并且之后至少1小時(shí)內(nèi)不應(yīng)進(jìn)食（見[用法用量]和[藥物相互作用]）。給予本品之后，與口服溶液相比，平均相對(duì)生物利用度是92％（校正的AUC(0-∞)幾何平均值比值）。
在體外，阿法替尼與人血漿蛋白的結(jié)合率大約是95％。
代謝和排泄
阿法替尼在體內(nèi)的酶促代謝反應(yīng)可忽略。阿法替尼的主要循環(huán)代謝物是蛋白質(zhì)共價(jià)加合物。
給予15mg阿法替尼口服溶液后，在糞便中可回收85.4％的劑量，尿液中可回收 4.3％。母體化合物阿法替尼占回收劑量的88％。表觀終末半衰期是37小時(shí)。阿法替尼在多次給藥后8天內(nèi)達(dá)到穩(wěn)態(tài)血漿濃度，造成藥物蓄積2.77倍（AUC）和2.11倍(Cmax）。
腎功能損害
阿法替尼單次給藥通過(guò)腎臟的排泄量不足5％。尚未專門在腎功能損害患者中研究本品的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)和有效性。基于來(lái)自各種腫瘤類型的臨床試驗(yàn)的群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)，對(duì)于輕度或中度腎功能損害的患者無(wú)需調(diào)整劑量（見“特殊人群的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析\"和[用法用量]）。
肝功能損害
阿法替尼主要通過(guò)膽汁/糞便排泄消除。阿法替尼50mg單次給藥后，輕度(Child Pugh A級(jí)）或中度(Child Pugh B級(jí)）肝功能損害的受試者與健康志愿者相比暴露量相似。這與來(lái)自各種類型腫瘤的臨床試驗(yàn)的群體藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)是一致的（見“特殊人群的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析\"）。對(duì)于輕度或中度肝功能損害的患者無(wú)需調(diào)整起始劑量（見[用法用量]）。尚未在嚴(yán)重(Child Pugh C級(jí)）肝功能不全的患者中研究阿法替尼的藥代動(dòng)力學(xué)（見[注意事項(xiàng)]）。
特殊人群的群體藥代動(dòng)力學(xué)分析
在接受阿法替尼單藥治療的927例癌癥患者（764例NSCLC)中進(jìn)行了群體藥代動(dòng)力學(xué)分析。對(duì)于以下任何己檢測(cè)的協(xié)變量都無(wú)需調(diào)整起始劑量。
年齡
沒有觀察到年齡（范圍：28-87歲）對(duì)阿法替尼的藥代動(dòng)力學(xué)有顯著影響。
體重
相對(duì)于1例體重62kg（總體患者人群的中位體重）的患者，1例42kg（第2.5百分位數(shù)）的患者的血漿暴露量(AUCt，ss)增加26％。1例95kg（第97.5百分位數(shù)）的患者減少22％。
性別
女性患者的血漿暴露量(AUCt，ss，已校正體重）比男性患者高15％。
種族
亞洲人和高加索人患者的阿法替尼藥代動(dòng)力學(xué)沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。也沒有檢測(cè)到美洲印第安人/阿拉斯加土著或黑人患者之間的藥代動(dòng)力學(xué)有明顯差異（基于這些人群的有限數(shù)據(jù)，927例患者中分別有6例和9例納入了分析）
腎功能損害
隨著肌酐清除率（CrCL）降低，阿法替尼的暴露量中度增加，即與CrCL為79mL/min （分析的總體患者人群的中位CrCL）的患者相比，CrCL為60或30mL/min的患者的阿法替尼的暴露量(AUCt，ss)分別增加13％和42％，而CrCL為90或120mL/min的患者的暴露量分別減少6％和20 ％。
肝功能損害
通過(guò)異常肝功能檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)的輕度和中度肝功能損害的患者的阿法替尼暴露量沒有任何顯著改變。
其他患者特征/內(nèi)在因素
對(duì)阿法替尼暴露量有顯著影響的其他患者特征/內(nèi)在因素包括：ECOG功能狀態(tài)評(píng)分、乳酸脫氫酶水平、堿性磷酸酶水平和總蛋白水平。這些協(xié)變量的單獨(dú)影響不具有臨床意義。
吸煙史、飲酒或肝轉(zhuǎn)移不會(huì)顯著影響阿法替尼的藥代動(dòng)力學(xué)。
藥代動(dòng)力學(xué)相互作用
藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白：
P-糖蛋白（P-gp）
P-糖蛋白抑制劑和誘導(dǎo)劑對(duì)阿法替尼的作用
進(jìn)行了2項(xiàng)試驗(yàn)來(lái)評(píng)估利托那韋（一種p-gp強(qiáng)抑制劑）對(duì)阿法替尼藥代動(dòng)力學(xué)的影響。在1項(xiàng)試驗(yàn)中，研究了利托那韋（200mg，每日2次，連續(xù)3天）與單次40mg本品同時(shí)給藥或在其之后6小時(shí)給藥時(shí)，阿法替尼的相對(duì)生物利用度。與利托那韋同時(shí)給藥時(shí)，阿法替尼的相對(duì)生物利用度是119％(AUC0-∞)和104％(Cmax)，當(dāng)利托那韋在阿法替尼之后6小時(shí)給藥時(shí)，阿法替尼的相對(duì)生物利用度是111％(AUC0-∞)和105％(Cmax)O 在第2項(xiàng)試驗(yàn)中，當(dāng)利托那韋（200mg，每天2次，連續(xù)3天）在單次20mg阿法替尼之前1小時(shí)給藥時(shí)，阿法替尼的暴露量增加48％(AUC0-∞)和39％(Cmax)（見[用法用量]、[注意事項(xiàng)]，以及[藥物相互作用]）。
采用利福平（一種p-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑）預(yù)先治療（每日600mg，連續(xù)7天）可在40mg 阿法替尼單次給藥后將阿法替尼的血漿暴露量降低34％(AUC0-∞)和22％(Cmax)（見[注意事項(xiàng)]和[藥物相互作用]）。
阿法替尼對(duì)P-gp底物的作用
基于體外試驗(yàn)數(shù)據(jù)，阿法替尼是P-gp的一個(gè)中度抑制劑。因此阿法替尼治療不太可能會(huì)引起其他P-gp底物血漿濃度的變化。
乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）
體外研究顯示阿法替尼是轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BCRP的一個(gè)底物和抑制劑。
藥物攝取轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)
體外數(shù)據(jù)顯示因OATB1B1、OATP1B3、OATP2B1、OAT1、OAT3、OCT1、OCT2 和OCT3轉(zhuǎn)運(yùn)抑制而引起阿法替尼藥物-藥物相互作用是不大可能的。
藥物代謝酶：
細(xì)胞色素P450（CYP）酶
CYP酶誘導(dǎo)劑和抑制劑對(duì)阿法替尼的作用
體外數(shù)據(jù)顯示，因伴隨用藥引起CYP酶抑制或誘導(dǎo)不太可能引起阿法替尼藥物-藥物相互作用。人體研究發(fā)現(xiàn)，酶促代謝反應(yīng)對(duì)阿法替尼代謝的作用可忽略。大約2％的阿法替尼劑量通過(guò)FM03代謝，而CYP3A4依賴的N-去甲基化量太低，無(wú)法定量檢測(cè)。
阿法替尼對(duì)CYP酶的作用
阿法替尼不是CYP酶的抑制劑或誘導(dǎo)劑。因此，本品不太可能會(huì)影響其他依賴CYP酶的藥物的代謝。
UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1A1(UGT1A1)
體外數(shù)據(jù)顯示，因UGT1A1抑制引起阿法替尼藥物-藥物相互作用是不太可能的。