精神分裂癥： 奧氮平的建議起始劑量為10mg/天，每日一次，與進(jìn)食無(wú)關(guān)。 在精神分裂癥的治療過(guò)程中，可以根據(jù)患者的臨床狀態(tài)調(diào)整日劑量為5~20mg/天，建議經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)呐R床評(píng)估后，劑量加增加到10mg/天的常規(guī)劑量以上，加藥間隔不少于24小時(shí)。停用奧氮平時(shí)應(yīng)逐漸減少劑量。 躁狂發(fā)作： 單獨(dú)用藥時(shí)起始劑量為每日15mg，合并治療時(shí)每日10mg 預(yù)防雙相情感障礙復(fù)發(fā)： 推薦起始劑量為10mg/天，對(duì)于使用奧氮平治療躁狂發(fā)作的患者，預(yù)防復(fù)發(fā)的持續(xù)治療劑量同前。對(duì)于新發(fā)躁狂、混合發(fā)作或抑郁發(fā)作，應(yīng)繼續(xù)奧氮平治療（需要時(shí)劑量適當(dāng)調(diào)整），同時(shí)根據(jù)臨床情況合并輔助藥物治療情感癥狀。 在精神分裂癥、躁狂發(fā)作和雙相情感障礙的預(yù)防治療過(guò)程中，可根據(jù)個(gè)體臨床狀況不同，在5-20mg/日的范圍內(nèi)相應(yīng)調(diào)整每日劑量，建議僅在適當(dāng)?shù)呐R床再評(píng)估后方可使用超過(guò)推薦劑量的藥物，且加藥間隔不少于24小時(shí)，奧氮平給藥不用考慮進(jìn)食因素，食物不影響吸收，停用奧氮平時(shí)應(yīng)逐漸減少劑量。 腎臟和/或肝臟功能損害的患者： 對(duì)這類患者應(yīng)考慮使用較低的起始劑量（5mg）。中度肝功能不全（肝硬變、Child-pugh分級(jí)為A或B級(jí)）的患者初級(jí)劑量為5mg，并應(yīng)慎重加量。 女性患者與男性相比： 女性患者的起始劑量和劑量范圍一般無(wú)須調(diào)整。 非吸煙患者與吸煙患者相比： 非吸煙患者的初始劑量和劑量范圍一般無(wú)須調(diào)整。 當(dāng)有不止一個(gè)減緩代謝的因素（女性、年老、非吸煙的）出現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮降低起始劑量，需要增加劑量時(shí)也應(yīng)該保守。

成人 　　體重 　　在臨床試驗(yàn)中，奧氮平治療的患者體重均值增加大于安慰劑治療組的患者。所有基線體重指數(shù)（BMI）分類中均觀察到臨床顯著的體重增加。 　　在長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)（至少48周）中，體重增加程度和奧氮平治療組病人體重臨床顯著性增加的比例均高于短期臨床試驗(yàn)。長(zhǎng)期用藥時(shí)體重增加超過(guò)25％基線體重的病人百分率（≥10％），很常見(jiàn)。 　　葡萄糖 　　在臨床試驗(yàn)（52周）中，相對(duì)于安慰劑組而言，奧氮平組，葡萄糖均值變化較大。 　　奧氮平與安慰劑對(duì)比，葡萄糖均值變化在伴有基線葡萄糖失調(diào)證據(jù)的患者中增大（包括那些診斷為糖尿病的患者或符合高血糖標(biāo)準(zhǔn)的患者），這些患者對(duì)比安慰劑治療患者糖化血紅蛋白（HbA1c）增加更大。 　　血糖變化從正常或臨界基線水平增加到高水平的病人比例隨時(shí)間增加。在一項(xiàng)完成奧氮平治療9-12個(gè)月病人的分析中，約6個(gè)月后平均血糖增長(zhǎng)率減慢。 　　血脂 　　在為期12周的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑治療組患者比較，奧氮平治療的患者空腹總膽固醇、LDL膽固醇和甘油三酯濃度均值增加更大。 　　沒(méi)有基線血脂失調(diào)證據(jù)的患者空腹脂值（總膽固醇、LDL膽固醇和甘油三酯）更大。 　　關(guān)于空腹HDL膽固醇，奧氮平治療患者與安慰劑治療患者之間未觀察到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。 　　在長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)（至少48周）中，總膽固醇、LDL膽固醇或甘油三酯變化從正常或臨界水平變化到高水平的病人比例，或HDL膽固醇變化從正常或臨界水平變化到低水平的病人比例，均大于短期臨床試驗(yàn)。在一項(xiàng)完成12個(gè)月治療的病人分析中，約4-6個(gè)月后平均非空腹總膽固醇沒(méi)有進(jìn)一步增加。 　　催乳素 　　在一項(xiàng)對(duì)照臨床試驗(yàn)中（長(zhǎng)達(dá)12周），相比于安慰劑組10.5％的患者催乳素升高，奧氮平治療組30％的患者催乳素升高，絕大多數(shù)患者為輕度。精神分裂癥患者的催乳素水平隨著治療的持續(xù)而下降，與催乳素升高1相關(guān)的月經(jīng)方面的不良事件較常見(jiàn)（發(fā)生率<10％，≥1％），而性功能及乳房方面的不良事件不常見(jiàn)（發(fā)生率<1％，≥0.1％）。其他精神疾病2患者的催乳素水平隨治療的繼續(xù)而持續(xù)升高，與催乳素相關(guān)的性功能方面的不良事件較常見(jiàn)（發(fā)生率<10％，≥1％），而乳房及月經(jīng)方面的不良事件不常見(jiàn)（發(fā)生率<1％，≥0.1％）。 　　（1）TESEs分析長(zhǎng)達(dá)52周治療。 　　（2）雙相抑郁，精神病性抑郁，難治性抑郁，邊緣型人格障礙和雙相躁狂。 　　肝臟轉(zhuǎn)氨酶 　　偶見(jiàn)無(wú)癥狀暫時(shí)性肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，ALT/SGPT和AST/SGOT。 　　嗜酸性粒細(xì)胞增多 　　偶見(jiàn)無(wú)癥狀的嗜酸性粒細(xì)胞增多。 　　特殊群體的不良反應(yīng)：在癡呆性老年精神病患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與奧氮平治療相關(guān)的很常見(jiàn)（≥10％）不良反應(yīng)是異常步態(tài)和跌倒。在癡呆性老年精神病患者進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，與奧氮平治療相關(guān)的常見(jiàn)（<10％且≥1％，不良反應(yīng)是尿失禁和肺炎。在與帕金森病相關(guān)的藥物（多巴胺激動(dòng)劑）誘導(dǎo)的精神病患者的臨床試驗(yàn)中，帕金森癥狀加重的報(bào)告很常見(jiàn)，比安慰劑組頻率高。幻覺(jué)報(bào)告也很常見(jiàn)，也比安慰劑組頻率高。在這些臨床試驗(yàn)中，要求患者開(kāi)始研究前服用固定最小劑量的抗帕金森病藥物（多巴胺激動(dòng)劑），并在整個(gè)研究過(guò)程中維持該劑量不變。奧氮平初始劑量2.5mg/日，根據(jù)研究者的判斷逐漸增加劑量，最大劑量15mg/日。 　　下表總結(jié)了口服和肌肉注射奧氮平在臨床試驗(yàn)期間和/或上市后確定的核心藥物不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)及其發(fā)生頻率： 　　使用奧氮平制劑觀察到的核心藥物不良反應(yīng) 　　 　　[u]青少年（13-17歲）[/u] 　　在奧氮平治療的青少年患者中，觀察到的不良反應(yīng)類型與奧氮平治療成年患者中觀察到的類型相似。盡管沒(méi)有進(jìn)行青少年和成人的對(duì)比臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，但還是比較了青少年臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和成人臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。 　　青少年（療程中位數(shù)3周，體重增加4.6kg）體重平均增加大于成年（療程中位數(shù)7周體重增加2.6kg）。 　　在長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)（至少24周））中，體重增加程度和奧氮平治療組青少年病人體重臨床顯著性增加的比例均高于短期臨床試驗(yàn)及成人組病人。長(zhǎng)期用藥，約一半青少年病人體重增加超過(guò)15％基線體重和約三分之一的青少年病人體重增加超過(guò)25％基線體重。在青少年病人中，平均體重增加在超重或基線肥胖病人中最為明顯。 　　奧氮平治療的青少年患者和成人患者比較，空腹血糖水平的增加相似；然而，與成人患者比較，青少年奧氮平組與安慰劑組之間的差異更大。 　　在長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)（至少24周）中，血糖變化從正常基線水平變化到高水平不常見(jiàn)（發(fā)生率0.1％—1％）。 　　奧氮平治療的青少年與成人比較，空腹總膽固醇水平、LDL膽固醇水平和甘油三酯水平的增加通常更大；然而，在短期臨床試驗(yàn)中，奧氮平與安慰劑組間的差異在青少年患者和成人患者是相似的。 　　與成人相比，奧氮平治療引起的青少年患者的催乳素升高發(fā)生率更高，催乳素水平升高的平均值更大。 　　

罕有高血糖的報(bào)道，有糖尿病史的患者會(huì)罕見(jiàn)酮癥酸中毒或昏迷，亦有數(shù)例死亡病例報(bào)道。某些病例報(bào)道有既往的體重增加，這可能是一種促發(fā)因素，建議對(duì)糖尿病人和存在糖尿病高危因素的人進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)查。 　　突然停用奧氮平時(shí)，極少出現(xiàn)下列急性癥狀，諸如出汗、失眠、震顫、焦慮、惡心或嘔吐等(<0.01％)。停用奧氮平時(shí)建議逐漸減量。 　　合并癥：離體實(shí)驗(yàn)證明奧氮平具有抗膽堿能活性，但臨床試驗(yàn)中發(fā)生的與抗膽堿作用相關(guān)的事件很低。然而，奧氮平治療有合并疾病的患者的臨床經(jīng)驗(yàn)有限，建議奧氮平慎用于前列腺肥大或麻痹性腸梗阻以及相關(guān)病癥的患者。 　　不推薦使用奧氮平治療帕金森病及與多巴胺激動(dòng)劑相關(guān)的精神病。在臨床試驗(yàn)中，有報(bào)道這類患者服用奧氮平后帕金森癥狀惡化，或幻覺(jué)比安慰劑更為常見(jiàn)和頻繁（參見(jiàn)不良反應(yīng)），而奧氮平對(duì)于這些患者的精神病性癥狀的療效與安慰劑相當(dāng)。在這些試驗(yàn)中，要求患者使用最低起始有效劑量的抗帕金森藥物（多巴胺激動(dòng)劑）保持穩(wěn)定狀態(tài)，并且在整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程中保持使用的抗帕金森藥物種類和劑量的一致。奧氮平起始為2.5mg/日，并根據(jù)研究者的判斷最高調(diào)整到15mg/日。 　　奧氮平?jīng)]有被批準(zhǔn)用作治療癡呆有關(guān)的精神病和/或行為紊亂，對(duì)這類特殊的患者也不推薦使用，因?yàn)橛性黾铀劳雎屎湍X血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中（6-12周），受試者為患有癡呆的精神病和/或行為紊亂的老年人（平均年齡78歲）。和安慰劑比較，用奧氮平治療的患者的死亡率有2倍的增加（分別為3.5％，1.5％）。但死亡發(fā)生率與奧氮平的劑量（平均日劑量為4.4mg）或治療的周期無(wú)正相關(guān)性。導(dǎo)致死亡率升高的風(fēng)險(xiǎn)因素包括，年齡大于65歲，吞咽困難，鎮(zhèn)靜狀態(tài)，營(yíng)養(yǎng)不良和脫水，肺部疾病（如吸入或非吸入性肺炎），或同時(shí)服用苯二氮卓。然而，排除這些風(fēng)險(xiǎn)因素，使用奧氮平治療的患者的死亡率依然高于服用安慰劑的患者。 　　在同一臨床研究中，有報(bào)道腦血管不良事件（CVAE，即中風(fēng)，瞬時(shí)的缺血發(fā)作），其中包括死亡病例。用奧氮平治療的患者出現(xiàn)腦血管不良事件的發(fā)生率為安慰劑的3倍(分別是1.3％，0.4％)。所有出現(xiàn)腦血管不良事件的用奧氮平和安慰劑治療的患者均有已經(jīng)存在的風(fēng)險(xiǎn)因素。與奧氮平治療有關(guān)的CVAE的風(fēng)險(xiǎn)因素包括年齡大于75歲和血管/混合型癡呆。奧氮平的有效性在這些試驗(yàn)中沒(méi)有證明。 　　在治療精神病的過(guò)程中，患者臨床狀況的好轉(zhuǎn)可能需要幾天甚至幾個(gè)星期。在此期間應(yīng)密切監(jiān)護(hù)患者。 　　乳糖：奧氮平片劑中含有乳糖。 　　患者服藥期間常會(huì)出現(xiàn)短暫的無(wú)癥狀性的肝臟轉(zhuǎn)氨酶ALT、AST升高，尤其是治療早期。因此ALT和/或AST升高的患者、有肝功能損害癥狀或體征的患者、已表現(xiàn)出局限性肝臟功能減退的患者以及已使用潛在肝毒性藥物治療的患者應(yīng)慎用奧氮平。治療期間如出現(xiàn)ALT和/或AST升高，應(yīng)注意觀察并考慮酌減用藥量。在業(yè)已診斷有肝炎的情況下，應(yīng)該中斷奧氮平治療。上市后很少接到肝炎的報(bào)告，以及極少接到膽汁阻塞或混合性肝損傷的報(bào)告。 　　脂質(zhì)改變：在安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)接受奧氮平治療的患者發(fā)生不良的脂質(zhì)改變（參見(jiàn)不良反應(yīng)），建議進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床監(jiān)測(cè)。 　　心血管死亡：在一項(xiàng)回顧性觀察研究中，與未服用抗精神病藥物的患者相比，使用非典型抗精神病藥物（包括奧氮平）或典型抗精神病藥物治療的患者均存在推定心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)的升高，且均與劑量相關(guān)（后者風(fēng)險(xiǎn)幾乎是未服用抗精神病藥物患者的兩倍）。在奧氮平的上市后報(bào)告中，心臟性猝死事件的報(bào)告非常罕見(jiàn)。 　　與其他神經(jīng)阻滯劑類似，奧氮平慎用于白細(xì)胞和/或中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減低的患者，服用已知能引起中性粒細(xì)胞減少癥的患者，有藥物所致的骨髓抑制/毒性作用病史的患者，合并疾病、放療或化療導(dǎo)致骨髓抑制的患者以及嗜酸細(xì)胞增多癥或骨髓增生癥的患者。32名有與氯氮平相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少或粒細(xì)胞缺乏病史的患者在奧氮平治療后未發(fā)生中性粒細(xì)胞減低，奧氮平與丙戊酸鈉合并使用時(shí)常見(jiàn)中性粒細(xì)胞減少癥。 　　有關(guān)合并使用鋰鹽和丙戊酸鈉的資料有限。尚無(wú)奧氮平與卡馬西平合并使用的臨床資料，只進(jìn)行過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)研究。 　　神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)：NMS是一種與抗精神病藥物有關(guān)的潛在致死性的疾病。用奧氮平治療的患者罕有NMS的報(bào)道。NMS的臨床特征是高熱、肌強(qiáng)直、意識(shí)改變和植物神經(jīng)系統(tǒng)功能不穩(wěn)定（脈搏和血壓不規(guī)則、心動(dòng)過(guò)速、大汗以及心臟節(jié)律紊亂）。附加癥狀還包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿（橫紋肌溶解）以及急性腎衰。如果患者的癥狀和體征提示NMS，或表現(xiàn)為不能解釋的高熱而不伴有NMS的其他臨床特征，那么所有的抗精神病藥物，包括奧氮平均應(yīng)停用。 　　奧氮平慎用于有驚厥發(fā)作史和有驚厥閾值降低因素的患者。目前奧氮平引起驚厥的報(bào)道很少，這些病例絕大多數(shù)報(bào)告有驚厥史和驚厥危險(xiǎn)因素。 　　遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙：在為期一年或更短的對(duì)照研究中，奧氮平治療中發(fā)生的運(yùn)動(dòng)障礙較少，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。但長(zhǎng)期用藥會(huì)使遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的危險(xiǎn)性增加。因此，若用奧氮平治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的癥狀和體征，應(yīng)考慮減少用藥量或停藥。停止治療后這些癥狀可能會(huì)出現(xiàn)一過(guò)性惡化甚或加重。 　　考慮到奧氮平對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本作用，與其他中樞活性藥物合用時(shí)或用于飲酒患者時(shí)應(yīng)慎重。由于離體奧氮平表現(xiàn)出多巴胺拮抗作用，故可能拮抗直接或間接的多巴胺激動(dòng)劑的作用。 　　奧氮平治療老年患者的臨床實(shí)驗(yàn)中，偶有體位性低血壓的報(bào)道。與其他抗精神病藥一樣，用奧氮平治療65歲以上的患者時(shí)建議定期監(jiān)測(cè)患者的血壓。 　　臨床試驗(yàn)中，接受奧氮平治療的患者出現(xiàn)有臨床意義的QTc間期延長(zhǎng)（基線QTcF500毫秒）并不常見(jiàn)（0.1％-1％），和安慰劑相比，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但與其他抗精神病藥一樣，奧氮平與其他已知可以延長(zhǎng)QTc間期的藥物合用時(shí)要謹(jǐn)慎，尤其是在老年患者、先天性長(zhǎng)QT綜合征患者、充血性心臟衰竭患者、心肌肥厚、低鉀血癥或低鎂血癥的患者。 　　對(duì)奧氮平治療與出現(xiàn)靜脈栓塞之間的瞬時(shí)聯(lián)系罕有報(bào)道(<0.01％)，兩者之間的聯(lián)系尚未確認(rèn)。然而，由于精神分裂癥患者往往伴有后天靜脈栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，因此所有可能與靜脈栓塞相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素（如對(duì)患者實(shí)施固定術(shù)）均應(yīng)給予考慮，并采取預(yù)防措施。 　　由于奧氮平可能導(dǎo)致瞌睡，患者在操作危險(xiǎn)性機(jī)械包括機(jī)動(dòng)車時(shí)應(yīng)格外小心。

潛在的影響奧氮平的其他藥物：?jiǎn)未畏每顾釀ㄤX、鎂）或西米替丁不影響奧氮平的口服生物利用度。但合用活性碳可使奧氮平口服生物利用度減低50～60％。氟西汀（60mg單次服用或60mg/日連用8天）導(dǎo)致奧氮平最大濃度增加16％，奧氮平清除率平均降低16％。影響的幅度與個(gè)體間的總體變異程度相比很小，因此并不需要常規(guī)調(diào)整藥物劑量。同時(shí)吸煙（非吸煙者與吸煙者相比，奧氮平的清除率下降33％，消除相末端半衰期延長(zhǎng)21％）或服用卡馬西平（服用卡馬西平后奧氮平的清除率增加44％，終點(diǎn)消除半衰期加快22％）可能誘導(dǎo)奧氮平的代謝。吸煙和卡馬西平治療誘導(dǎo)P450-1A2的活性。 氟伏沙明是一種P450－1A2抑制劑，可以顯著地抑制奧氮平的代謝。給予氟伏沙明后，不吸煙女性?shī)W氮平的Cmax平均增加54％，而吸煙男性則平均增加77％。兩者奧氮平的AUC值分別平均增加52％和108％。因此對(duì)于正在使用氟伏沙明或其它P－45－1A2抑制劑（例如：環(huán)丙沙星）的患者，應(yīng)考慮降低奧氮平的初始劑量。而對(duì)開(kāi)始使用P－45－1A2抑制劑的患者，奧氮平的用量也應(yīng)適當(dāng)減少。 奧氮平對(duì)其他藥物的潛在影響：在單次用藥的臨床試驗(yàn)中，奧氮平不抑制丙咪嗪和去甲丙咪嗪（P450－2D6或P450－3A/1A2），華法令（P450－2C19），茶堿（P450－1A2）或安定（P450－3A4和P450－2C19）。與鋰鹽或比哌立登合用時(shí)沒(méi)有相互作用。用核素標(biāo)記的色素酶檢驗(yàn)離體奧氮平的抑制代謝活性，發(fā)現(xiàn)奧氮平的抑制常數(shù)為3A4（491μM）、2C9（751μM）、1A2（36μM）、2C19（920μM）、2D6（89μM），而奧氮平的血漿濃度只有約0.2μM。因此，奧氮平對(duì)P450系統(tǒng)的抑制最高不會(huì)超過(guò)0.7％。這些發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。 采用人肝微粒體進(jìn)行的活體外研究發(fā)現(xiàn)，奧氮平幾乎不抑制丙戊酸鹽的主要代謝途徑葡萄苷酸化。另外發(fā)現(xiàn)，丙戊酸鹽對(duì)奧氮平在活體外的代謝幾乎沒(méi)有影響。在活體內(nèi)每日合用10mg氮平2周，不影響丙戊酸鹽的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。因此，合用奧氮平時(shí)，不需要調(diào)整丙戊酸鹽的劑量。

癥狀和體征： 　　奧氮平過(guò)量時(shí)，最常見(jiàn)的癥狀（發(fā)生率≥10％）包括心動(dòng)過(guò)速、激越/攻擊行業(yè)、構(gòu)音障礙、各種錐體外系癥狀 及覺(jué)醒水平的降低（由鎮(zhèn)靜直至昏迷）。奧氮平過(guò)量的其它重要表現(xiàn)還包括譫亡、痙攣、昏迷、可疑的MMS，呼吸抑制、呼吸忽促、高血壓或低血壓，心律不齊（過(guò)量時(shí)發(fā)生率小于2％）和心肺功能抑制等。迄今報(bào)告的奧氮平最低致死劑量為450mg，但是也有報(bào)告服用奧氮平劑量超過(guò)2g而仍存活的報(bào)告。 　　使用奧氮平過(guò)量時(shí)的處理方法： 　　目前，還沒(méi)有特異的奧氮平解毒劑，不應(yīng)用催吐方法，可采用常規(guī)的藥物過(guò)量處理方法（例如洗胃、服用洗性碳）。當(dāng)給予活性碳制劑后，奧氮平口服生物利用度會(huì)降低50-60％。同時(shí)，應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)對(duì)重要器官是行監(jiān)測(cè)和治療，包括處理低血壓，循環(huán)衰竭和維持呼吸功能。不要使用腎上腺素、多巴胺或其它具有受體激動(dòng)活性的擬交感制劑，因?yàn)槭荏w激動(dòng)劑會(huì)加重低血壓癥狀，需要監(jiān)測(cè)心血管功能以觀察可能出現(xiàn)的心律失常。應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行密切連續(xù)地監(jiān)測(cè)直到恢復(fù)正常。

藥物治療學(xué)歸類：奧氮平屬抗精神病藥，ACT編碼NO5AHO3（二氮雜卓和氧氮雜卓）。奧氮平是一種抗精神病藥，作用于多種受體系統(tǒng)，進(jìn)而顯示出廣泛的藥理學(xué)活性。在臨床前的研究中，奧氮平表現(xiàn)出與下列受體的親和性；五羥色胺5-HT，膽堿能毒堿樣受體M1-M5；受體；以及組織胺H1受體，動(dòng)物行為學(xué)研究顯示，奧氮平對(duì)五羥色胺、多巴胺堿能拮抗作用與其受體結(jié)合效應(yīng)一致，已經(jīng)在體外以及體內(nèi)模型上證明，奧氮平與五羥色胺5-HT2受體親和性比與多巴胺D2受體的親和性高。電生理研究證明，奧氮平選擇性地減少中腦邊緣系統(tǒng)（A10）多巴胺能神經(jīng)元的放電，而對(duì)涉及運(yùn)動(dòng)功能的紋狀體通路影響很小，動(dòng)物試驗(yàn)中，降低條件性固避反應(yīng)與藥物的抗精神病活性有關(guān)，而導(dǎo)致僵直的作用則與藥物的運(yùn)動(dòng)副作用有關(guān)。奧氮平可以在低于致僵有的劑量下降低條件性回避反應(yīng)，與某些其他抗精神病藥不同。奧氮平可增強(qiáng)對(duì)“抗焦慮”實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)。對(duì)健康志愿者進(jìn)行的單次口服給藥后正電子發(fā)射掃描研究顯示，奧氮平對(duì)5-HT，受體占據(jù)高于多巴胺D2受體，另外，一項(xiàng)對(duì)精神分裂癥患者的SPECT研究揭示，奧氮平治療有效的患者與利培酮等其他抗精神病藥治療有效的患者相比，以?shī)W氮平治療有效的患者紋狀D2受體占有率較低，與氯氮平具有可比性。兩項(xiàng)針對(duì)2900名即有陽(yáng)性癥狀又有陰性癥狀的精神分裂癥患者進(jìn)行的安慰劑對(duì)照研究，以及三項(xiàng)活性藥對(duì)照研究中的兩項(xiàng)、均顯示奧氮平對(duì)陰性癥狀的陽(yáng)性癥狀的改善都顯著優(yōu)于對(duì)照。急性（單劑量給藥時(shí)的）毒性：嚙齒動(dòng)物口服中毒的癥狀表現(xiàn)為高效價(jià)神經(jīng)阻滯劑的作用特征，活動(dòng)減少，昏迷、震顫、陣攣性抽搐、流涎以及體重增加和速度受阻，致死劑量中位數(shù)約為210mg/kg和175mg/kg。狗能耐受的單劑量最高達(dá)100mg/kg,臨床癥狀包括鎮(zhèn)靜，共濟(jì)失調(diào)、震顫、心率增加、呼吸費(fèi)用、瞳孔縮小以及食欲減低，猴子單次口服劑量達(dá)100mg/kg會(huì)導(dǎo)致虛脫，更高的劑量會(huì)導(dǎo)致半昏迷狀態(tài)。重復(fù)給藥時(shí)的毒性；在對(duì)小鼠進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月和大鼠及狗進(jìn)行的長(zhǎng)達(dá)1年的研究中發(fā)現(xiàn)，奧氮平的主要作用是對(duì)CNS的抑制作用，抗膽堿能作用以及外血液學(xué)障礙，對(duì)CNS的抑制會(huì)逐漸產(chǎn)生耐受。高劑量時(shí)生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)會(huì)降低。與大鼠催乳素增高相一致的可逆性變化包括卵巢和子宮的重要下降，以及陰道上和乳腺的形態(tài)學(xué)變化。血液學(xué)毒性；在每種動(dòng)物都發(fā)現(xiàn)了對(duì)血液學(xué)參數(shù)的作用，包括小鼠循環(huán)白細(xì)胞與劑量相關(guān)的減少和大鼠循環(huán)白細(xì)胞的非特異性減少，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)骨髓細(xì)胞中毒的證據(jù)。一絲8或10mg/kg日治療的狗（奧氮平暴露總量比12mg治療的人類高12至15倍，出現(xiàn) 了可逆性的粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥和貧血，在出現(xiàn)細(xì)胞減少癥的狗身上未發(fā)現(xiàn)對(duì)骨髓造血始祖細(xì)胞和增生細(xì)胞的不良作用。生殖毒性；奧氮平?jīng)]有致畸性。鎮(zhèn)靜作用影響雄性大鼠的交配表現(xiàn)。1.1mg/kg的劑量（人類最大劑量的3倍）影響動(dòng)情周期， 給予大鼠3mg/kg（人類最大劑量的9倍）影響其繁殖參數(shù)，在接受奧氮平的大鼠的子代觀察到胎兒發(fā)育的延遲的子代活性水平的暫時(shí)性降低。致突變性；標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)全總劑量范圍的奧氮平均沒(méi)有致突變性或誘分裂作用，包括細(xì)菌突變檢測(cè)以及離體和活體的哺乳動(dòng)物檢測(cè)。致癌性；根據(jù)在小鼠和大鼠的研究結(jié)果可以得出緒論 奧氮平?jīng)]有致癌性。

奧氮平口服吸收良好，5至8小時(shí)達(dá)到血漿峰值濃度。吸收不受進(jìn)食影響。在研究劑量為1到20毫克的臨床研究中，奧氮平的血漿濃度呈線性，且與劑量成比例。奧氮平通過(guò)結(jié)合和氧化反應(yīng)在肝臟代謝。主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是10-N-葡萄糖苷酸，從理論上說(shuō)，此代謝物不會(huì)通過(guò)血腦屏障。細(xì)胞色素P450異體CYP1A2和CYP2D5參與N-去甲基和2-羥甲基代謝產(chǎn)物的形成。在動(dòng)物研究中，這兩種代謝產(chǎn)物的體內(nèi)藥理學(xué)活性均顯著小于奧氮平。主要的藥理學(xué)活性來(lái)自于奧氮平本身。 健康個(gè)體口服該藥后，最終清除的平均半衰期為33小時(shí)（5％至95％為21至54小時(shí)），血漿平均清除率為26L/小時(shí)（5％至95％為12至17 L/小時(shí)）。奧氮平的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)隨吸煙狀況、性別和年齡而變化。 吸煙狀況、性別以及年齡雖然能影響奧氮平的清除率和半衰期，但這些因素單獨(dú)發(fā)生影響的幅度與個(gè)體間的整體變異相比并不大。 腎功能嚴(yán)重?fù)p害者與腎功能正常者相比，奧氮平的平均半衰期或血漿清除率之間無(wú)顯著差異，約75％放射標(biāo)記的奧氮平主要以代謝產(chǎn)物的形式從尿中排出。 肝功能輕微受損的吸煙者與無(wú)肝功能受損的非吸煙者相比，其清除率下降。 在7至1000微克/毫升濃度范圍內(nèi)，奧氮平的血漿蛋白結(jié)合率為93％。奧氮平主要與白蛋白和α1-酸性糖蛋白結(jié)合。 研究白種人、日本人、華人發(fā)現(xiàn)，奧氮平的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)在這三種人群中無(wú)差異，細(xì)胞色素P450異體CYP2D6狀態(tài)不影響奧氮平的代謝。