用于治療費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血?。≒h CML）的慢性期、加速期或急變期；
用于治療不能切除和/或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)瘤（GIST）的成人患者；
聯(lián)合化療治療新診斷的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h ALL）的兒童患者。
用于治療復(fù)發(fā)的或難治的費(fèi)城染色體陽性的急性淋巴細(xì)胞白血?。≒h ALL）的成人患者。
用于以下適應(yīng)癥的安全有效性信息主要來自國外研究資料，中國人群數(shù)據(jù)有限：
用于治療嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）和/或慢性嗜酸性粒細(xì)胞白血病（CEL）伴有 FIP1L1-PDGFRα融合激酶的成年患者。
用于治療骨髓增生異常綜合征/骨髓增殖性疾?。∕DS/MPD）伴有血小板衍生生長因子受體（PDGFR）基因重排的成年患者。
用于治療侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥（ASM），無 D816V c-Kit 基因突變或未知 c-Kit 基因突變的成人患者。
用于治療不能切除，復(fù)發(fā)的或發(fā)生轉(zhuǎn)移的隆突性皮膚纖維肉瘤（DFSP）。
用于 Kit（CD117）陽性 GIST 手術(shù)切除后具有明顯復(fù)發(fā)風(fēng)險的成人患者的輔助治療。極低及低復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者不應(yīng)該接受該輔助治療。

治療應(yīng)由對惡性腫瘤患者有治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師進(jìn)行。
甲磺酸伊馬替尼應(yīng)在進(jìn)餐時服用，并飲一大杯水，以使胃腸道紊亂的風(fēng)險降到最小。
通常成人每日一次，每次 400 mg 或 600 mg，以及日服用量 800 mg 即 400 mg 劑量每天 2 次（在早上及晚上）。兒童和青少年每日一次或分兩次服用（早晨和晚上）。
不能吞咽藥片的患者（包括兒童），可以將藥片分散于不含氣體的水或蘋果汁中(100 mg 片約用 50 ml，400 mg 約用 200 ml)。應(yīng)攪拌混懸液，一旦藥片崩解完全應(yīng)馬上服用。
只要患者持續(xù)受益，本品治療應(yīng)持續(xù)進(jìn)行。
Ph CML 患者的治療劑量
1. 成人
對慢性期患者甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為 400 mg/日，急變期和加速期患者為 600 mg/日。
對于 WBC>50000/μl 的 CML 患者的一線治療，治療經(jīng)驗(yàn)僅限于曾接受過羥基脲治療的患者。該治療開始可能需要加上甲磺酸伊馬替尼治療。
沒有嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)且如果血象許可，在下列情況下劑量可考慮從 400 mg/日增加到 600 mg/日，或從 600 mg/日增加到 800 mg/日: 任何時間出現(xiàn)了疾病進(jìn)展、治療至少 3 個月后未能獲得滿意的血液學(xué)反應(yīng)，治療 12 個月未獲得任何細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，已取得的血液學(xué)和/ 或細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)重新消失。
2. 3 歲以上兒童及青少年
目前國內(nèi)外兒童臨床數(shù)據(jù)有限、需嚴(yán)密監(jiān)測兒童患者的療效和安全性，必要時及時調(diào)整劑量。
本品用于 3 歲以上兒童及青少年的安全有效性信息主要來自國外臨床研究數(shù)據(jù)。
依據(jù)成人的劑量，推薦日劑量為: 慢性期加速期和急變期 340 mg/m2（總劑量不超過 600 mg/日）制訂兒童患者的每日推薦劑量，計算所得劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整百毫克，12 歲以下兒童的劑量一般應(yīng)上下調(diào)整至整五十毫克。
3. 尚無 3 歲以下兒童治療的經(jīng)驗(yàn)。
Ph ALL 患者的治療劑量
1. 成人患者的推薦劑量為 600 mg/日。
2. 兒童患者的推薦劑量為每日 340 mg/m2 （總劑量不超過 600 mg/日）。
GIST 患者的治療劑量
對不能切除和/或轉(zhuǎn)移的惡性 GIST 患者，甲磺酸伊馬替尼的推薦劑量為 400 mg/日。
在治療后未能獲得滿意的反應(yīng)，如果沒有嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，劑量可考慮從 400 mg/日增加到 600 mg/日或 800 mg/日。
對于 GIST 患者，甲磺酸伊馬替尼應(yīng)持續(xù)治療，除非病情進(jìn)展。
對于 GIST 完全切除術(shù)后成人患者輔助治療的推薦劑量為 400 mg/日。臨床研究中伊馬替尼用藥時間為 3 年。建議治療的持續(xù)時間至少為 36 個月。伊馬替尼輔助治療的最佳持續(xù)時間尚不清楚。
HES/CEL 患者的用藥劑量
本品用于 HES/CEL 治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報道劑量。
對于證明存在 FIP1L1-PDGFR-α融合激酶的 HES/CEL，推薦起始劑量為 100 mg/日。如果治療后經(jīng)適當(dāng)檢測證實(shí)未獲得足夠緩解，且無不良反應(yīng)發(fā)生，可以考慮將 100 mg/日劑量增至 400 mg/日。
ASM 患者的用藥劑量
本品用于 ASM 治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報道劑量。
無 D816V c-Kit 突變的 ASM 成人患者甲磺酸伊馬替尼治療推薦劑量是 400 mg/日。如果 ASM 患者的 c-Kit 突變情況未知或無法測得，當(dāng)使用其它療法不能獲得滿意緩解時，應(yīng)考慮給予甲磺酸伊馬替尼 400 mg/日進(jìn)行治療。
伴有嗜酸性粒細(xì)胞增多（一種與 FIP1L1-PDGFR-α融合激酶有關(guān)的克隆性血液系統(tǒng)疾病）的 ASM 患者，甲磺酸伊馬替尼推薦起始劑量為 100 mg/日。如果治療后經(jīng)適當(dāng)檢測證實(shí)未獲得足夠緩解，且無不良反應(yīng)發(fā)生，可以考慮將 100 mg 劑量增至 400 mg。
MDS/MPD 患者的用藥劑量
本品用于 MDS/MPD 治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報道劑量。
成人高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征和 PDGFR-α或-β基因重排的非典型 MDS/MPD 患者推薦的甲磺酸伊馬替尼用藥劑量為 400 mg/日。
DFSP 患者的治療劑量
本品用于 DFSP 治療推薦劑量主要依據(jù)國外研究報道劑量。
成人 DFSP 患者甲磺酸伊馬替尼治療的推薦劑量是 400 mg/日。需要時劑量可升至每日 800 mg。
出現(xiàn)不良反應(yīng)后劑量的調(diào)整
如果接受甲磺酸伊馬替尼治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重非血液學(xué)不良反應(yīng)（如嚴(yán)重體液潴留），應(yīng)停藥，直到不良反應(yīng)消失，然后再根據(jù)該不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度調(diào)整劑量。
嚴(yán)重肝臟毒性時劑量的調(diào)整
如膽紅素升高 ＞ 正常范圍上限 3 倍或轉(zhuǎn)氨酶升高 ＞ 正常范圍上限 5 倍，宜停止服用甲磺酸伊馬替尼，直到上述指標(biāo)分別降到正常范圍上限的 1.5 或 2.5 倍以下。
以后，甲磺酸伊馬替尼治療可以減量后繼續(xù)服用。成人每日劑量應(yīng)該從 400 mg 減少到 300 mg，或從 600 mg 減少到 400 mg 或從 800 mg 減少至 600 mg；兒童和青少年從 260 mg/m2減少到 200 mg/m2或從 340 mg/m2減少到 260 mg/m2。
中性粒細(xì)胞減少或血小板減少時劑量的調(diào)整
Ph CML 加速期或急變期，Ph ALL（起始劑量 600 mg/日，或兒童和青少年 340 mg/m2/日）: 如果出現(xiàn)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞和血小板減少（中性粒細(xì)胞 ＜ 0.5 × 109/L 和/或血小板 ＜ 10 × 109/L），應(yīng)確定是否血細(xì)胞減少癥與白血病有關(guān)（抽取骨髓或活檢）。如果血細(xì)胞減少癥不是由白血病引起的，建議劑量減少到 400 mg/日或兒童和青少年 260 mg/m2/日。如果血細(xì)胞減少持續(xù) 2 周，則進(jìn)一步減少劑量至 300 mg/日或兒童和青少年 200 mg/m2/日，如血細(xì)胞減少持續(xù) 4 周，應(yīng)停藥，直到中性粒細(xì)胞 ≥ 1 × 109/L 和血小板 ≥ 20 × 109/L。再用時劑量為 300 mg/日；或兒童和青少年 200 mg/m2/日。
CML 慢性期及 GIST 患者（起始劑量 400 mg/日或兒童和青少年 260 mg/m2/日）：當(dāng)中性粒細(xì)胞 ＜ 1.0 × 109/L 和／或血小板 ＜ 50 × 109/L 時應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 時才應(yīng)該恢復(fù)用藥，治療可恢復(fù)為劑量 400 mg/日或兒童和青少年 260 mg/m2/日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值（中性粒細(xì)胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小板 ＜ 50 × 109/L），治療中斷后的重新治療劑量減至 300 mg/日或兒童和青少年 200 mg/m2/日。
HES/CEL（起始劑量為 100 mg/日）：
當(dāng)中性粒細(xì)胞 ANC＜1.0 × 109/L 和/或血小板 ＜ 50 × 109/L 時應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞 ANC ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 時才應(yīng)該恢復(fù)用藥?？梢灾匦掠弥暗膭┝浚窗l(fā)生嚴(yán)重不良事件之前的劑量）開始給藥。
ASM（起始劑量 100 mg/日）：
當(dāng)中性粒細(xì)胞 ANC＜1.0 × 109/L 和/或血小板 ＜ 50 × 109/L 時應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞 ANC ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 時才應(yīng)該恢復(fù)用藥。可以重新用之前的劑量（即發(fā)生嚴(yán)重不良事件之前的劑量）開始給藥。
HES/CEL、ASM、MDS/MPD（起始劑量為 400 mg/日）：
當(dāng)中性粒細(xì)胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小板 ＜ 50 × 109/L 時應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 時才應(yīng)該恢復(fù)用藥，重新治療劑量 400 mg/日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值（當(dāng)中性粒細(xì)胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小板 ＜ 50 × 109/L），重新治療劑量應(yīng)減少至 300 mg。
DFSP（劑量 800 mg/日）
當(dāng)中性粒細(xì)胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小板 ＜ 50 × 109/L 時應(yīng)停藥，在中性粒細(xì)胞 ≥ 1.5 × 109/L 和血小板 ≥ 75 × 109/L 時才應(yīng)該恢復(fù)用藥，重新治療劑量 600 mg/日。如果再次出現(xiàn)危急數(shù)值（當(dāng)中性粒細(xì)胞 ＜ 1.0 × 109/L 和/或血小板 ＜ 50 × 109/L），重新治療劑量應(yīng)減少至 400 mg。
肝功能損害患者的劑量
輕、中度肝功能損害者推薦使用最小劑量 400 mg/天。目前尚無嚴(yán)重肝功能損害患者（膽紅素 ＞ 正常范圍的 3 倍）使用劑量為 400 mg/天的數(shù)據(jù)資料。這些患者應(yīng)在認(rèn)真權(quán)衡風(fēng)險評估后，再使用本品。
腎功能衰竭患者的劑量
伊馬替尼的腎清除可以忽略。因?yàn)檫@個原因，預(yù)計對腎功能損害患者的全身清除率沒有減少。然而，對嚴(yán)重腎功能損害的患者仍需特別注意。
老年患者的劑量
對老年患者沒有特別的調(diào)整劑量。

安全性總結(jié) 伊馬替尼在人體臨床使用中的總體安全性特征通過伊馬替尼超過12年的使用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行了總結(jié)描述。在臨床開發(fā)中，大多數(shù)患者在治療的某一時間點(diǎn)會發(fā)生不良事件。 最常報告的不良事件（＞10％）為中性粒細(xì)胞減少，血小板減少，貧血，頭痛，消化不良，水腫，體重增加，惡心，嘔吐，肌肉痙攣，肌肉骨骼痛，腹瀉，皮疹，疲勞和腹痛。這些事件的嚴(yán)重程度均為輕度至中度，且只有2％－5％的患者因發(fā)生藥物相關(guān)性不良事件導(dǎo)致治療永久性終止。 在Ph＋白血病和實(shí)體腫瘤患者間的安全性差異是在Ph＋白血病患者中發(fā)生骨髓抑制以及在GIST者中發(fā)生GI和腫瘤內(nèi)出血的發(fā)病率和嚴(yán)重程度較高，并且很可能是由于疾病相關(guān)的因素造成的。骨髓抑制，GI不良事件，水腫和皮疹是這兩個患者群所常見的。其他GI情況，如胃腸道的梗阻、穿孔和潰瘍，似乎多為適應(yīng)癥特異性不良反應(yīng)，在暴露于伊馬替尼后觀察到的并且可能與使用本品有因果關(guān)系的其它突出不良事件，包括肝毒性，急性腎功能竭，低磷血癥，嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)不良反應(yīng)，腫瘤溶解綜合征和兒童發(fā)育遲緩。 根據(jù)這些不良事件的嚴(yán)重程度，可能需要調(diào)整劑量。根據(jù)藥品不良反應(yīng)，在極少數(shù)情況下將必須停止用藥。 不良反應(yīng)按發(fā)生率降序排列，采用下述規(guī)定：很常見(≥1/10)；常見(≥1/100，<1/10)；不常見(≥1/1000，<1/100)；罕見(≥1/10，000，<1/1000)；非常罕見(<1/10，000)，包括個案報告。以下不良反應(yīng)為CML和GIST臨床研究中的發(fā)生率。 全身性異常 很常見：水潴留、周圍浮腫(56％)、疲勞(15％) 常見：乏力、發(fā)熱、畏寒、全身水腫、寒戰(zhàn)、僵直 不常見：胸痛、不適、出血 傳染病/感染 不常見：敗血癥、肺炎1、單純皰疹、帶狀皰疹、上呼吸道感染、胃腸炎、鼻咽炎、鼻竇炎、蜂窩組織炎、流感、泌尿系統(tǒng)感染 罕見：真菌感染 血液與淋巴系統(tǒng)異常 很常見：中性粒細(xì)胞減少(14％)、血小板減少(14％)和貧血(11％) 常見：全血細(xì)胞減少、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少 不常見：血小板增多、淋巴細(xì)胞減少、骨髓抑制、嗜酸粒細(xì)胞增多、淋巴結(jié)病 罕見：溶血性貧血 代謝和營養(yǎng)失衡 常見：食欲不振 不常見：脫水、高尿酸血癥、低鉀血癥、食欲增加、食欲降低、痛風(fēng)、低磷酸鹽血癥、高鈣血癥、高血糖癥、低鈉血癥 罕見：高鉀血癥、高鎂血癥 精神異常 常見：失眠 不常見：抑郁、焦慮、性欲降低 罕見：意識模糊 神經(jīng)系統(tǒng)異常 很常見：頭痛2(11％) 常見：頭暈、味覺障礙、感覺異常、感覺減退 不常見：腦溢血、暈厥、周圍神經(jīng)病變、嗜睡、偏頭痛、記憶損害、坐骨神經(jīng)痛、腿多動綜合癥、震顫 罕見：腦水腫、顱內(nèi)壓增高、驚厥、視神經(jīng)炎 眼部異常 常 見：眼瞼水腫、結(jié)膜炎、流淚增多、視力模糊、結(jié)膜下出血、眼干 不常見：眼刺激癥狀、眼痛、眶周浮腫、鞏膜出血、視網(wǎng)膜出血、眼瞼炎、黃斑水腫 罕見：視神經(jīng)乳頭水腫、玻璃體出血、青光眼、卡他癥狀 耳和迷路異常 不常見：頭暈、耳鳴、聽力喪失 心臟異常 不常見：心悸、充血性心力衰竭3、肺水腫、心動過速 罕見：心律失常、房顫、心跳驟停、心肌梗塞、心絞痛、心包積液、心包炎、急性心壓塞 血管異常 常見：潮紅4、出血4 不常見：血腫、高血壓、低血壓、四肢發(fā)冷、雷諾氏現(xiàn)象 罕見：血栓/栓塞 呼吸道、胸和縱隔異常 常見：鼻衄、呼吸困難、咳嗽 不常見：胸腔積液5、咽喉痛、咽炎 罕見：胸膜痛、肺纖維變性、間質(zhì)性肺炎、肺動脈高壓、肺出血 非常罕見：過敏性休克 消化系統(tǒng)異常 很常見：惡心(51％)、嘔吐(25％)、腹瀉(25％)、消化不良(13％)、腹痛6(14％) 常見：腹脹、脹氣、便秘、胃食道返流、口腔潰瘍、口干、胃炎 不常見：口腔炎、胃腸道出血7、黑便、腹水、胃潰瘍、呃逆、暖氣、食管炎、嘔血、唇炎、吞咽困難、胰腺炎 罕見：結(jié)腸炎、憩室炎、腸梗阻、腫瘤出血/腫瘤壞死(特別是GIST患者)、胃腸穿孔、腸炎 肝膽系統(tǒng)異常 常見：肝酶升高 不常見：黃疸、肝炎、高膽紅素血癥 罕見：肝衰竭9、肝壞死9 皮膚和皮下組織異常 很常見：周身浮腫(32％)、皮炎/濕疹/皮疹(26％) 常見：顏面浮腫、瘙癢、紅斑、皮膚干燥、脫發(fā)、盜汗、光過敏反應(yīng) 不常見：膿皰疹、瘀斑、挫傷、多汗、蕁麻疹、指甲斷裂、紫癜、唇炎、皮膚色素沉著過多、皮膚色素沉著過少、牛皮癬、剝脫性皮炎、大皰疹、易瘀傷、毛囊炎、瘀點(diǎn) 罕見：急性發(fā)熱性中性粒細(xì)胞皮病(Sweet綜合征)、血管神經(jīng)性水腫、小皰疹、指甲褪色、多形性紅斑、白細(xì)胞碎裂性血管炎、Stevens-Johnson綜合征、急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病(AGEP) 骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常 很常見：肌痙攣、疼痛性肌痙攣(36％)、骨骼肌肉痛包括肌痛(14％)、關(guān)節(jié)痛、骨痛8 常見：關(guān)節(jié)腫脹 不常見：坐骨神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)肌肉僵硬 罕見：無血管壞死/髖關(guān)節(jié)壞死、肌無力、關(guān)節(jié)炎 腎和泌尿系統(tǒng)異常 不常見：腎功能衰竭、腎區(qū)痛、尿頻、血尿 生殖系統(tǒng)和乳房異常 不常見：男性乳房女性化、勃起功能障礙、乳房增大、陰囊水腫、月經(jīng)過多、經(jīng)期紊亂、乳頭疼痛、性功能障礙 檢查異常 很常見：體重增加 常見：體重減輕 不常見：血堿性磷酸酶增加、血肌酸磷酸激酶增加、血肌酸和血乳酸脫氫酶增加 罕見：血淀粉酶升高 1肺炎的不良反應(yīng)在發(fā)生進(jìn)展的CML和GIST患者中最常見。 2在GIST患者中．頭痛是最常見的不良反應(yīng)。 3以患者-年為基礎(chǔ)的報告中，發(fā)生在進(jìn)展的CML患者中的心臟事件較CML慢性期患者更常見，包栝充血性心力衰竭。 4在GISl思者中，潮紅是最常見出現(xiàn)不良反應(yīng)，向GISl和發(fā)生進(jìn)展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中出血(血腫，出血)是最常出現(xiàn)的不良反應(yīng)。 5 GIST患者和發(fā)生進(jìn)展的CML(CML-AP和CML-BC)患者中胸腔積液較CML慢性期患者群更常見。 6/7腹痛和胃腸道出血的不良反應(yīng)在GIST患者中最常見。 8 CML患者中肌肉骨骼痛及相關(guān)不良事件多于GIST患者。 9已有因肝衰竭和肝壞死導(dǎo)致死亡的病例報道． GIST的輔助治療 最常報告的不良反應(yīng)與其它臨床研究人群報告的相似，包括腹瀉、疲勞、惡心、水腫、血紅蛋白減少、皮疹、嘔吐和腹痛。在GIST輔助治療中沒有新發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)的報告。伊馬替尼和安慰劑治療的患者中分別有57名(17％)和11名(3％)因?yàn)椴涣挤磻?yīng)停藥。停藥時最常報告的不良反應(yīng)為水腫、胃腸道功能紊亂(惡心、嘔吐、腹脹和腹瀉)、疲勞、低血紅蛋白和皮疹。 以下為上市后臨床應(yīng)用中發(fā)生的不良反應(yīng)報告，由于這些不良反應(yīng)報告來自于樣本量不確定的研究，故這些不良反應(yīng)頻率或與伊馬替尼暴露量間的因果關(guān)系是不確定的。 神經(jīng)系統(tǒng)異常 不常見：腦水腫 眼部異常 罕見：玻璃體出血 心臟異常 罕見：心包炎、心包填塞 血管異常 不常見：血栓/栓塞 非常罕見：過敏性休克 呼吸道、胸和縱隔異常 不常見：急性呼吸衰竭1、間質(zhì)性肺炎 消化系統(tǒng)異常 不常見：腸梗阻、腫瘤出血/腫瘤壞死、胃腸穿孔2 罕見：憩室炎 皮膚和皮下組織異常 不常見：手足綜合征 罕見：苔蘚樣角化病、扁平苔蘚 非常罕見：中毒性表皮壞死松解癥型藥疹 骨骼肌、結(jié)締組織和骨異常 罕見：無血管壞死/髖關(guān)節(jié)壞死、橫紋肌溶解/肌病 不常見：兒童發(fā)育遲緩 生殖系統(tǒng)異常 非常罕見：黃體出血/卵巢囊腫出血 良性、惡性和不明確的腫瘤(包括囊腫和息肉) 罕見：腫瘤溶解綜合征 1已有晚期疾病、嚴(yán)重感染和其它嚴(yán)重合并癥引起死亡的病例報道 2已有胃腸穿孔引起死亡的病例報道 …… 實(shí)驗(yàn)室檢查異常 血液系統(tǒng) CML患者中，所有研究均報告有血細(xì)胞減少，尤其是中性粒細(xì)胞和血小板減少，以>750mg/日的大劑量時發(fā)生率較高(Ⅰ期研究)，然而血細(xì)胞減少的發(fā)生率也明顯取決于疾病分期。新診斷CML患者血細(xì)胞減少的發(fā)生率要小于其他CML患者。3或4度的中性粒細(xì)胞減少(ANC<1.0 × 109/L)和血小板減少(血小板計數(shù)<50×109/L)，在急變期和加速期的發(fā)生率(中性粒細(xì)胞減少和血小板減少的發(fā)生率分別為59％～61％、44％～63％)較新診斷慢性期患者(中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為16.7％，血小板減少發(fā)生率為8.9％)高4和6倍。新診斷慢性期CML患者中4度中性粒細(xì)胞減少(ANC<1.0×109/L)和血小板減少(血小板計數(shù)<50×109/L)的發(fā)生率分別為3.6％和<1％。中性粒細(xì)胞和血小板減少發(fā)生的中位數(shù)持續(xù)時間分別為2～3周和3～4周。對于這類事件，一般可通過降低劑量或暫停用藥而緩解，僅個別病例需為此而長期停藥。兒童CML患者最常見毒性反應(yīng)為3或4度血細(xì)胞減少。包括中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血。這些毒性反應(yīng)通常發(fā)生在首次治療的前幾個月。 在GIST患者，出現(xiàn)3級和4級貧血的發(fā)生率分別為5.4％和0.7％，這些患者中至少有一部分是與胃腸道或腫瘤內(nèi)出血有關(guān)。3級和4級中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為7.5％和2.7％，而3級血小板減少的發(fā)生率為0.7％，沒有患者發(fā)生4級血小板減少。全血細(xì)胞和中性粒細(xì)胞計數(shù)降低主要發(fā)生在治療的最初6周，以后細(xì)胞計數(shù)保持相對穩(wěn)定。 生化檢查 CML患者顯著的轉(zhuǎn)氨酶升高(<5％)或膽紅素升高(<1％)不常見，其能夠通過減量或停藥(中位持續(xù)時間約為一周)來緩解，只有不到1％的患者因肝功能實(shí)驗(yàn)室檢查異常而長期停藥。GIST患者(B2222研究)中，6.8％的患者出現(xiàn)3或4級血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)升高，4.8％出現(xiàn)3或4級血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(SGOT)升高。膽紅素升高的發(fā)生率小于3％。 也可見到細(xì)胞溶解性、膽汁淤積性肝炎或肝衰竭病例，其中有些是致死性的。

已有報道, 本品治療的患者有明顯的左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）減少, 以及充血性心力衰竭的癥狀。在動物實(shí)驗(yàn)中顯示, c-ABL 酶抑制劑能引起心肌細(xì)胞的強(qiáng)烈反應(yīng)，大鼠的致癌性試驗(yàn)中，已有心肌疾病的報道。所以，對有心血管疾病危險或有心臟疾病的患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測，應(yīng)用本品治療的老年患者或有心臟疾病史的患者，應(yīng)首先測左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），在治療期間，患者有明顯的心衰癥狀應(yīng)全面檢查，并根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行相應(yīng)治療。
甲磺酸伊馬替尼治療第一個月宜每周查一次全血象，第二個月每兩周查一次，以后則視需要而定（如每 2－3 個月查一次）。若發(fā)生嚴(yán)重中性粒細(xì)胞或血小板減少，應(yīng)調(diào)整劑量（見用法用量）。
開始治療前應(yīng)檢查肝功能（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素和堿性磷酸酶），隨后每月查一次或根據(jù)臨床情況決定，必要時應(yīng)調(diào)整劑量。對輕、中、重肝功能損害患者應(yīng)監(jiān)測其血象和肝酶。（見用法用量，不良反應(yīng)和藥代動力學(xué)）。肝功能衰竭患者甲磺酸伊馬替尼的暴露量可能會增加，肝功損害者慎用本品。嚴(yán)重肝功能衰竭者在認(rèn)真進(jìn)行風(fēng)險-獲益比評估后，才能使用甲磺酸伊馬替尼（見用法用量）。
應(yīng)謹(jǐn)記 GIST 患者可能有肝轉(zhuǎn)移，從而增加肝功能的損害。伊馬替尼與大劑量化療藥合用時，已觀察到一過性的肝毒性，患者轉(zhuǎn)氨酶升高并出現(xiàn)高膽紅素血癥。化療合用伊馬替尼時，可能引起肝功能不全，要注意監(jiān)測肝功能（見不良反應(yīng)）。同時服用甲磺酸伊馬替尼和 CYP3A4 誘導(dǎo)劑（見藥物相互作用）可顯著降低伊馬替尼的總暴露量，因此增加潛在治療失敗的危險。因此應(yīng)避免甲磺酸伊馬替尼與 CYP3A4 誘導(dǎo)劑合用。
甲磺酸伊馬替尼與利福平或其它強(qiáng) CYP3A4 誘導(dǎo)劑，酮康唑或其他強(qiáng) CYP3A4 抑制劑，治療窗狹窄的 CYP3A4 底物（如環(huán)孢素或匹莫齊特）或治療窗狹窄的 CYP2C9 底物（如華法林和其他香豆素衍生物）同時服用時應(yīng)謹(jǐn)慎（見藥物相互作用）。
大約有 2.5％ 新診斷 CML 患者服用甲磺酸伊馬替尼時發(fā)生嚴(yán)重體液潴留（胸水、水腫、肺水腫、腹水和淺表浮腫），因此建議定期監(jiān)測體重。應(yīng)仔細(xì)評價體重的增加，必要時采取適當(dāng)?shù)闹С种委?。特別是兒童患者，體液潴留可能不出現(xiàn)可以識別的水腫。
體液潴留可以加重或?qū)е滦乃?，目前尚無嚴(yán)重心衰患者（按紐約心臟學(xué)會分類法的Ⅲ～Ⅳ級）臨床應(yīng)用甲磺酸伊馬替尼的經(jīng)驗(yàn)，有心臟病、心力衰竭風(fēng)險因素或腎衰竭病史的患者，需進(jìn)行密切監(jiān)測；對任何有心力衰竭或腎衰竭體征或癥狀的患者要進(jìn)行評價與治療；青光眼的患者也應(yīng)慎用（見不良反應(yīng)）。
已證實(shí)某些嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征（HES）伴有心肌組織內(nèi) HES 細(xì)胞隱性浸潤的患者，出現(xiàn)心源性休克/左心室功能紊亂與開始使用伊馬替尼時出現(xiàn)的 HES 細(xì)胞脫顆粒有關(guān)。據(jù)報道，可以通過全身使用類固醇激素、循環(huán)支持治療和暫時停用伊馬替尼使病情改善。骨髓增生異常/骨髓增殖性疾病及系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥可能與高嗜酸性粒細(xì)胞濃度有關(guān)。因此應(yīng)考慮對 HES/CEL 的患者，MDS/MPD 或高嗜酸性粒細(xì)胞引起 SM 的患者進(jìn)行超聲心動圖檢查及血清肌鈣蛋白的測定。如果出現(xiàn)任何一項測量結(jié)果異常，應(yīng)預(yù)防性地使用全身類固醇治療（1-2 mg/kg）1-2 周，并同時使用伊馬替尼進(jìn)行治療。
胃腸道出血
在 GIST 臨床試驗(yàn)中，報告有 8 例患者（5.4％）出現(xiàn)胃腸道出血和 4 例患者（2.7％）出現(xiàn)腫瘤內(nèi)出血。根據(jù)腫瘤的部位不同，腫瘤內(nèi)出血可能發(fā)生在腹腔內(nèi)，也可能發(fā)生在肝內(nèi)。這類患者的腫瘤內(nèi)出血也有可能表現(xiàn)為胃腸道出血，此外，胃竇血管擴(kuò)張（GAVE）作為一種胃腸道出血的罕見原因，已在 CML、ALL 和其他疾病患者的上市后經(jīng)驗(yàn)中報告。因此，在伊馬替尼治療開始階段和治療期間應(yīng)監(jiān)測患者的胃腸道癥狀。需要時，可考慮中止伊馬替尼治療。
腫瘤溶解綜合征
使用伊馬替尼治療的患者已報告有腫瘤溶解綜合征（TLS）的病例。鑒于可能發(fā)生 TLS，建議在使用伊馬替尼治療前，糾正臨床上顯著的脫水情況并對高尿酸水平進(jìn)行治療
乙肝病毒再激活
乙肝病毒 （HBV）慢性攜帶者在接受 BCR-ABL 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）（如伊馬替尼）之后可能發(fā)生 HBV 再激活。在某些病例中，與使用 BCR-ABL TKI 類藥物有關(guān)的 HBV 再激活引發(fā)急性肝衰竭或暴發(fā)性肝炎，并從而導(dǎo)致肝移植或致命性結(jié)局。
患者在開始伊馬替尼治療之前，需檢測是否存在乙肝病毒感染。當(dāng)前正在使用伊馬替尼的患者需接受基線乙肝病毒病毒檢測以識別出慢性乙肝病毒攜帶者。乙肝病毒血清學(xué)陽性的患者（包括疾病活動期的患者）及在治療過程中檢測發(fā)現(xiàn)乙肝病毒陽性的患者，在開始伊馬替尼治療前應(yīng)咨詢肝病和乙肝治療方面的專家。對需要伊馬替尼治療的乙肝病毒攜帶者，在整個治療期間以及治療終止后數(shù)月應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)測活動性乙肝病毒感染的癥狀和體征。
實(shí)驗(yàn)室檢查
本品治療期間應(yīng)定期進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)檢查。接受本品治療的 CML 患者常伴發(fā)中性粒細(xì)胞減少癥或血小板減少癥。然而血細(xì)胞減少癥的發(fā)生也取決于疾病分期，與 CML 慢性期患者相比，加速期 CML 或急變期更常見。此時應(yīng)中斷本品治療或減量，見（用法用量）。
接受本品治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測肝功能（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、堿性磷酸酶），見用法用量，若出現(xiàn)異常即應(yīng)中斷和/或減量。
本品及其代謝產(chǎn)物幾乎不通過腎臟排泄。肌酐清除率（CrCL）隨著年齡的增長而下降，但年齡對本品的藥代動力學(xué)無顯著影響。腎功能不全患者的伊馬替尼血漿暴露量似乎高于腎功能正常的患者，可能是由于這些患者的血漿中α酸性糖蛋白（AGP）-一種伊馬替尼結(jié)合蛋白-水平增高所致。伊馬替尼的血漿暴露量與按肌酐清除率評價的腎功能不全無相關(guān)性，即與輕度（CrCL：40-59 ml/min）和重度（CrCL：<20 ml/min）腎功能不全無相關(guān)性。然而，正如用法用量中所建議的，如果患者不能耐受，可降低伊馬替尼的起始劑量。
臨床前研究表明，伊馬替尼不易通過血腦屏障。尚未在人體進(jìn)行過研究。
在大鼠 2 年的致癌研究結(jié)果已顯示在陰莖包皮、陰蒂、腎和膀胱有癌變，沒有在人體中發(fā)現(xiàn)有膀胱、腎癌增加的報道。
在本品治療期間，對甲狀腺切除患者用左甲狀腺素治療時，有甲狀腺功能減退的報道，在這類患者中應(yīng)監(jiān)測其 TSH 水平。
兒童和青少年（小于18歲）
已有報告顯示接受伊馬替尼的兒童和青春前期青少年出現(xiàn)發(fā)育遲緩。暫不知伊馬替尼延長治療對兒童發(fā)育的長期影響。因此，建議對使用伊馬替尼的兒童的發(fā)育情況進(jìn)行密切監(jiān)測（見不良反應(yīng)）。
對駕駛員和機(jī)器操縱者能力的影響
在接受伊馬替尼治療的患者中已有發(fā)生機(jī)動車事故的報告，這些報告大多數(shù)未被懷疑是由伊馬替尼造成的。該品不良反應(yīng)提醒患者在治療期間可能有頭暈、視力模糊或嗜睡的癥狀，因此，當(dāng)患者開車或操縱機(jī)器時應(yīng)注意。

妊娠
根據(jù)對動物生殖研究的結(jié)果，孕婦使用本品會對胎兒造成傷害。目前尚無孕婦使用伊馬替尼的臨床試驗(yàn)。已有服用伊馬替尼的婦女發(fā)生自然流產(chǎn)和嬰兒先天性異常的上市后報告。僅在預(yù)期獲益超過胎兒潛在風(fēng)險時，方可在妊娠期間使用甲磺酸伊馬替尼。如妊娠期間服用甲磺酸伊馬替尼，必須告知其對胎兒可能的危害。育齡期婦女在服用甲磺酸伊馬替尼期間應(yīng)建議其同時進(jìn)行高效的避孕。高效避孕是當(dāng)持續(xù)、正確使用時失效率較低的一種節(jié)育方法（即，每年低于 1％）。
哺乳
伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物能分泌入人的乳汁中。嬰兒暴露于低劑量伊馬替尼的影響尚不清楚，由于母乳喂養(yǎng)兒童可能會出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)，本品治療期間以及停止治療后至少15天不建議哺乳，伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物在乳汁血漿中的濃度比分別為 0.5 和 0.9，說明代謝物進(jìn)入乳汁中的比例更高。根據(jù)伊馬替尼和其代謝產(chǎn)物合并濃度以及嬰兒每日的乳汁的最大攝入量嬰兒總體藥物暴露很低，僅占療效量的約 10％。但是由于尚不知道伊馬替尼低劑量對嬰兒暴露的影響，因此，正在服用本品的女性不應(yīng)哺乳。已經(jīng)有服用伊馬替尼的婦女發(fā)生自然流產(chǎn)和嬰兒先天性異常的上市后報告。
有生有能力的女性和男性
女性
建議有生育能力的女性在本品治療期間以及停止本品治療后至少15 天應(yīng)使用有效的避孕措施(避孕法的懷孕率應(yīng)低于1％)
生殖力
尚未進(jìn)行接受伊馬替尼的男性患者及其對男性生育力和精子生成的影響的人體研究。使用伊馬替尼治療擔(dān)心影響生育力的男性患者應(yīng)咨詢他們的醫(yī)生，詳見藥理毒理。

可改變伊馬替尼血漿濃度的藥物 CYP3A4抑制劑：健康受試者同時服用單劑酮康唑(CYP3A4)抑制劑)后，伊馬替尼的藥物暴露量顯著增加(平均最高血漿濃度(Cmax)和伊馬替尼曲線下面積(AUC)可分別增加26％和40％)。尚無與其它CYP3A4抑制劑(如：伊曲康唑、紅霉素和克拉霉素)同時服用的經(jīng)驗(yàn)。 CYP3A4誘導(dǎo)劑：健康志愿者服用利福平后，伊馬替尼的清除增加3.8倍(90％可信區(qū)間=3.5-4.3倍)，但Cmax，AUC(0-24)和AUC (0-8)分別下降54％、68％和74％。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，同時給予苯妥英藥物后伊馬替尼萌血漿濃度降低，從而導(dǎo)致療效減低。在服用酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥(enzyme-inducing anti-epileptic deugs，EIAEDs)如卡馬西平、奧卡西平、苯妥英、磷苯妥英、苯巴比妥及去氧苯比妥，同時接受本品治療的惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者中亦觀察到類似的結(jié)果。與不同時服用EIAEDs相比，伊馬替尼的AUC降至73％，其它CYP3A4誘導(dǎo)劑如地塞米松、卡他咪嗪、苯巴比妥等，可能有類似問題，因此應(yīng)避免伊馬替尼與CYP3A4誘導(dǎo)劑同時服用。在已發(fā)表的兩項研究中，伊馬替尼與含有St John麥汁浸膏制劑合用時可導(dǎo)致本品的AUC下降30-32％。 甲磺酸伊馬替尼可使下列藥物改變血漿濃度 伊馬替尼使辛伐他丁(CYP3A4底物)的平均Cmax和AUC分別增加2倍和3.5倍。應(yīng)謹(jǐn)記伊馬替尼可增加經(jīng)CYP3A4代謝的其他藥物(如苯二氮革類、雙氫吡啶、鈣通道拮抗劑、和其它HMG-CoA還原酶抑制劑等)的血漿濃度。因此當(dāng)同時服用本藥和治療窗狹窄的CYP3A4底物(如環(huán)孢素、匹莫齊特)時應(yīng)謹(jǐn)慎。 在與抑制CYP3A4活性相似的濃度下，伊馬替尼還可在體外抑制CYP2D6的活性，因此在與甲磺酸伊馬替尼同時服用時，有可能增加系統(tǒng)對CYP2D6底物的暴露量，盡管尚未作專門研究，建議慎用。 伊馬替尼在體外還可抑制CYP2C9和CYP2C19的活性，同時服用華法林后可見到凝血酶原時間延長。因此在甲磺酸伊馬替尼治療的始末或更改劑量時，若同時在用雙香豆素，應(yīng)短期監(jiān)測凝血酶原時間。 伊馬替尼400mg劑量每天2次對CYP2D6誘導(dǎo)的美托洛爾代謝的抑制作用很弱，美托洛爾的Cmax和AUC大約增加23％。伊馬替尼與CYP2D6誘導(dǎo)劑如美托洛爾合用，似乎不存在藥物間相互作用的危險因素，可不必調(diào)整劑量。 體外實(shí)驗(yàn)表明，伊馬替尼可抑制對乙酰氨基酚的 0-葡糖醛酸化。 應(yīng)警告患者避免使用含有對乙酰氨基酚的非處方藥和處方藥(見[注意事項])。

以下均為國外研究報道。 慢性髓性白血病臨床研究 對Ph 慢性髓性白血病急變期、加速期和經(jīng)α-干擾素(INF)治療失敗的慢性期患者進(jìn)行了三項開放、非對照性的Ⅱ期臨床研究。 在一項大規(guī)模、開放、對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，患者為新診斷的費(fèi)城染色體陽性的慢性髓性白血病患者(Ph CML)。對兒童和青少年的治療在兩項I期研究中進(jìn)行。臨床研究病例中，38-40％患者的年齡為≥60歲，10-12％患者的年齡為≥70歲。 新診斷的慢性期：一項Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較了甲磺酸伊馬替尼單藥治療與干擾素α(IFN)和阿糖胞苷(Ara-C)聯(lián)合治療的療效。治療無效（6個月時未達(dá)到完全血液學(xué)緩解（CHR），白細(xì)胞計數(shù)增加，24個月時未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（MCyR))，療效喪失(完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解或主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解喪失)或?qū)χ委焽?yán)重不能耐受的患者可以由一個治療組交叉至另一個治療組。甲磺酸伊馬替尼治療組的患者接受甲磺酸伊馬替尼每天400mg劑量。干擾素治療組的患者接受干擾素5MlU/m2/天皮下注射；向時合用Ara-C 20mg/m2天皮下注射，每月1 0天。 新診斷CML實(shí)驗(yàn)研究中的緩解結(jié)果如下表(60個月時的數(shù)據(jù))。 *p<0.001，F(xiàn)isher’s exact test **數(shù)據(jù)不全，樣本中僅2例患者 60個月，甲磺酸伊馬替尼組無進(jìn)展生存率為83.2％，95％置信區(qū)間為(79，87)；對照組為64.1％(59.69)(P<0.001)。甲磺酸伊馬替尼組第一年疾病進(jìn)展率為3.3％，第二年為7.5％，第3、4、5年分別為4.8％、1.5％和0.9％。 細(xì)胞遺傳學(xué)的緩解程度對甲磺酸伊馬替尼組患者的長期預(yù)后有重要影響。治療1 2個月時達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解患者中，分別有97％和93％的患者在第60個月時仍未進(jìn)展到加速期或急變期；而治療12個月時未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者中．只有81％在第60個月時沒有進(jìn)展到晚期CML(總體比較p<0.001；完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解之間的p=0.20)。以1 8個月的緩解情況為評估時間點(diǎn)，達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解、部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和未達(dá)主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解的患者在60個月時的未進(jìn)展率分別為99％、90％．和83％，完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解和部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解在長期預(yù)后上顯示出統(tǒng)計學(xué)差異(p<0.001)。 分子學(xué)監(jiān)測可以提供更多的預(yù)后信息。治療12個月時達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解且Bcr-Ab1轉(zhuǎn)錄水平下降至少31og的患者在60個月時保持無進(jìn)展生存的可能性明顯高于只達(dá)到完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解而Bcr-Ab1轉(zhuǎn)錄水平下降程度小于3 109者(95％ vs 89％，p=0.068)，更高于12個月時未達(dá)到莞全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解者(70％，p<0.001)。如果只考慮進(jìn)展到加速期/急變期的可能性，則上述三類患者的無進(jìn)展生存率分別為100％、95％和88％（(總體比較，p<0.001；CCyR伴MM與CCyR不伴MMR比較，p=0.007)。以18個月時的緩解情況為評估時間點(diǎn)，達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解伴主要分子學(xué)緩解的患者，60個月時未進(jìn)展到加速期/急變期的幾率為100％，達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解不伴分子學(xué)緩解者為98％，而未達(dá)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解者只為87％(總體比較p<0.001；CCyR伴MMR與CCyR不伴MMR比較，p=0.105)。 采用經(jīng)驗(yàn)證的FACT-BRM問卷評價生活質(zhì)量，甲磺酸伊馬替尼組所有方面的評分均高于IFN-Ara-C組，生活質(zhì)量數(shù)據(jù)表明，接受甲磺酸伊馬替尼治療的患者能夠保持心情愉快。 α-干擾素治療失敗的慢性期患者：(532例，起始劑量400mg，每日一次)65％的患者獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，53％獲得了完全緩解，95％獲得了完全血液學(xué)反應(yīng)。 加速期：(235例，其中63％患者在加速期已接受過其他治療，235例患者中77例接受伊馬替尼400mg，每日一次； 158例接受600mg，每日一次)。結(jié)果71.5％患者獲得確切的血液學(xué)反應(yīng)，42％患者獲得完全血液學(xué)反應(yīng)，28％患者獲得主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)(即分裂中費(fèi)城染色體陽性細(xì)胞減少到<35％)，20％獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。以血液學(xué)緩解為主要終點(diǎn)的分析，發(fā)現(xiàn)400mg和600mg劑量組之間無明顯差異，但600mg劑量組的細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)改善更明顯，其持續(xù)時間更長。本研究中，600mg劑量組的至疾病進(jìn)展時間明顯不同。 急變期：(260例患者，其中95例[37％]在進(jìn)入加速期或急變期前均已接受過化療，另165例[63％]此前未接受過化療。223例開始治療的劑量為600mg，每日一次)。以不同的完全血液學(xué)反應(yīng)作為主要療效進(jìn)行統(tǒng)計，31％的患者獲得了肯定的血液學(xué)反應(yīng)(未接受過治療的患者為36％，接受過治療的患者為22％)，15％的患者觀察到主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。在600mg/天患者的血液學(xué)反應(yīng)比400mg/天的患者高(分別為33％和16％，p=0.0220)。未接受和接受過治療的患者的中位生存時間分別為7.7和4.7個月。 兒科患者：一個開放、多中心、單藥治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，51例新診斷的未經(jīng)治療的兒科慢性期CML患者入組。甲磺酸伊馬替尼治療劑量為340mg/m2/天，未出現(xiàn)劑量限制性毒性反應(yīng)，無患者中斷治療。甲磺酸伊馬替尼治療后患者病情迅速緩解，8周后78％的患者獲得了CHR，其中65％的患者獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解（CCyR），比例高于成人患者。81％的患者獲得MCy-R，其中16％獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(PCyR)。大部分獲得CCyR的患者是在第3個月到第10個月之間獲得CCyR的，Kaplan- Meier分析顯示這些患者獲得緩解的中位時問為5.6個月。 有8名患兒 (3名CML，4名急性白血病)進(jìn)行另一項I期試驗(yàn)，3人接受的劑量為173-200mg/m2/天，4人接受劑量約為260mg/m2/天，1人接受360mg/m2/天的劑量。3名CML患兒中有兩人獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)。與成人試驗(yàn)相比，總共39名兒童中沒有特別的安全性問題。 CML慢性期(15人)或CML急變期或費(fèi)城染色體陽性的急性白血病(16人)共31名兒童患者入組—項劑量逐漸增大的I期試驗(yàn)，這些患者既往曾接受過多次治療，其中45％接受過骨髓移植，68％接受過多種藥物化療?；颊甙聪铝袆┝拷邮芗谆撬嵋榴R替尼治療，其中260mg/m2/天(n=6)、340mg/m2/天(n=11)、440mg/m2/天(n=8)和570mg/m2/天(n=6)。在獲得了細(xì)胞遺傳學(xué)資料的13例CML患者中，7人(54％)獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，4人(31％)獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，相當(dāng)于85％獲得了主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。 胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)的臨床研究 對不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移的胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)患者進(jìn)行了一項開放、隨機(jī)、多國家參加的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。在這項試驗(yàn)中，入選的147例患者隨機(jī)接受口服伊馬替尼400mg或600mg治療，每日一次，最長治療36個月。平均治療6—12個月(不長于36個月)。這些患者的年齡在18-83歲之間，病理診斷為C-Kit-陽性的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤(GIST)，且不能手術(shù)切除和/或?yàn)檗D(zhuǎn)移性。 兩個劑量組人群的緩解率沒有明顯不同，隨著治療時間延長，很多在中期分析時疾病穩(wěn)定的患者獲得了部分緩解(中位隨訪時間31個月)。緩解的中位時間為13周(95％ C.I:12-23)，至緩解失敗的中間時間為122周(95％ C.1.:106-147)，整體研究是84周(95％ C.I.:71-109)?？傮w中位生存率數(shù)據(jù)還未完成；隨訪36個月時，Kaplan-Meier生存分析估計生存率為68％。達(dá)到疾病穩(wěn)定和部分緩解的患者，其生存時間無統(tǒng)計學(xué)差異。 兩個臨床試驗(yàn)(B2222和S0033研究)中，患者接受400mg/天或600mg/天的起始劑量治療，疾病進(jìn)展時，劑量增加至800mg/天?？偣灿?03例患者的劑量增加到800mg/天，增加劑量后，6例患者出現(xiàn)了部分緩解，21例患者出現(xiàn)了疾病穩(wěn)定，總的臨床獲益率為26％。從目前已知的安全性資料，增加劑量到800mg/天似乎并沒有影響到甲磺酸伊馬替尼的治療安全性。 胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)輔助治療的臨床研究(Z9001) 在一項有713名患者參加的多中心、雙盲、安慰劑對照、隨機(jī)研究中對格列衛(wèi)的輔助治療進(jìn)行了研究。患者年齡范圍18-91歲。原發(fā)性GIST完全切除術(shù)后，患者隨機(jī)至下列兩組之一：甲磺酸伊馬替尼400mg/天或者相應(yīng)的安慰劑對照組治療1年。入組患者包括組織學(xué)診斷為經(jīng)過免疫化學(xué)證實(shí)的表達(dá)KIT蛋白的原發(fā)性GIST，腫瘤最長徑≥3cm，入組前14至70天行全切術(shù)的患者。 研究的有效性終點(diǎn)為無復(fù)發(fā)生存期(RFS)，為隨機(jī)日至復(fù)發(fā)日或任何原因死亡日期之間的時間。 伊馬替尼顯著延長了RFS，伊馬替尼組患者中75％在第38個月時未發(fā)生復(fù)發(fā)，而安慰劑組為20個月(95％ CIs，[30-不可估計]；[14-不可估計]：(HR=0.398[0.259-0.610]，p<0.0001))。伊馬替尼組12個月的RFS明顯優(yōu)于安慰劑組，其RFS分別為97.7％和82.3％(P<0.0001)。與安慰劑組相比．在前12個月期間GIST復(fù)發(fā)的相對風(fēng)險降低89％(HR=0.113；95％ C1：0.049—0.264)。 根據(jù)腫瘤大小，有絲分裂數(shù)、原發(fā)腫瘤部位等對不同復(fù)發(fā)風(fēng)險的原發(fā)性切除術(shù)后的GIST患者進(jìn)行了回顧性分析。Z9001試驗(yàn)中，713例患者人群中，556名患者有有絲分裂數(shù)據(jù)。根據(jù)NIH及AFIP風(fēng)險分類所進(jìn)行的亞組分析如下表述。低復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者不能從該輔助治療中得到臨床獲益。 按NIH和AFIP風(fēng)險分類標(biāo)準(zhǔn)的Z9001試驗(yàn)RFS分析總結(jié) *整個隨訪階段 N.E.=不可估計 HES/CEL的臨床研究 在一項開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Ab1、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項研究包括14例嗜酸細(xì)胞過多綜合征/慢性嗜酸粒細(xì)胞白血病(HES/CEL)患者，這些患者的年齡范圍是16至64歲，接受甲磺酸伊馬替尼每日100mg至1000mg治療。另外在35篇已發(fā)表的病例報告中，報道了162例年齡為11至78歲的HES/CEL患者，按每日75mg至800mg的劑量接受甲磺酸伊馬替尼治療，血液學(xué)緩解率見下表。文獻(xiàn)報道中患者的緩解持續(xù)時間范圍是6 周至44個月。 HES/CEL的緩解率 MDS/MPD的臨床研究 在一項開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項研究包括了7例骨髓增生異常綜合征/骨髓增生性疾病(MDS/MPD)患者。這些患者接受甲磺酸伊馬替尼每日400mg治療，患者的年齡范圍是20至86歲。另外在12篇已發(fā)表的病例報告和一項臨床研究中報道了24例MDS/MPD患者，這些患者的年齡范圍為2至79歲，除3例患者接受較低劑量(100mg/200mg/300mg)外，其余患者接受甲磺酸伊馬替尼劑量為每日400mg。在總共31例接受治療的MDS/MPD患者中，14例患者(45％)達(dá)到完全血液學(xué)緩解，12例患者(39％)達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(包括10例完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解)。16例患者有染色體易位，包括染色體5q33或4q12，引起PDGFR基因重排，所有這些患者都達(dá)到血液學(xué)緩解(13例是完全緩解)。14例患者中有12例出現(xiàn)了細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(10患者完全緩解)。沒有與PDGFR基因重排相關(guān)的易位的14例患者中，只有1(7％)例患者達(dá)到完全血液學(xué)緩解，沒有1例達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解。1例有PDGFR基因重排，在骨髓抑制后，分子復(fù)發(fā)的患者出現(xiàn)分子緩解。在Ⅱ期研究中接受治療的7例患者的中位治療時間是12.9個月(0.8-26.7)在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，有緩解的患者的中位治療時間范圍在1周至1 8個月以上，結(jié)果見下表。在Ⅱ期研究中緩解的持續(xù)時間是141 天至457 天。 MDS/MPD的緩解率 ASM的臨床研究 在一項開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Ab1、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項研究包括5例侵襲性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增生癥(ASM-)患者，這些患者接受甲磺酸伊馬替尼的劑量為每日100 mg至400mg，年齡范圍是49至74歲。另外10篇已經(jīng)發(fā)表的病例報告報道了23例年齡為26歲至85歲的ASM患者，接受甲磺酸伊馬替尼每日100mg至400mg的治療。 在已經(jīng)發(fā)表的病例報告和在Ⅱ期研究中，對28例ASM患者中的20例進(jìn)行了細(xì)胞遺傳學(xué)異常的評估。20例患者中的7例有FIPlLl-PDGFRα融合激酶(或CHIC2缺失)。有這種細(xì)胞遺傳學(xué)異常的患者主要是男性，并且有與系統(tǒng)性肥大細(xì)胞病相關(guān)的嗜酸粒細(xì)胞增多。2例患者在近膜區(qū)有Kit突變(1例Phe522Cys和1例K5091)，4例患者有D816V c-Kit突變(被認(rèn)為對甲磺酸伊馬替尼不敏感)，1例患者同時患有CML。 28例接受治療的ASM患者中，8例患者(29％)達(dá)到完全血液學(xué)緩解，9例患者(32％)達(dá)到部分血液學(xué)緩解(61％的總緩解率)。在Ⅱ期研究中，5例ASM患者接受甲磺酸伊馬替尼治療的中位時間是13個月(范圍是1.4-22.3個月)，在已發(fā)表的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中所報道的出現(xiàn)緩解的患者，這個中位時間在1個月至30個月以上。ASM患者對甲磺酸伊馬替尼的反應(yīng)率見下表。文獻(xiàn)中患者的緩解持續(xù)時間范圍是1 個月至30 個月。 ASM的緩解率 對于侵襲性小的系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(SM)，甲磺酸伊馬替尼未顯示有效。所以，不建議將甲磺酸伊馬替尼用于皮膚肥大細(xì)胞增生病、靜止性系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥(隱襲性SM或單純性骨髓肥大細(xì)胞增生癥)，伴有相關(guān)的克隆性血液的非肥大細(xì)胞系疾病的SM、肥大細(xì)胞白血病、肥大細(xì)胞肉瘤或皮膚外肥大細(xì)胞瘤。有D816V c-Kit突變的患者對甲磺酸伊馬替尼不敏感，不應(yīng)該接受甲磺酸伊馬替尼治療。 DFSP的臨床研究 隆突性皮膚纖維肉瘤(DFSP)是一種皮膚軟組織肉瘤。它的特征是染色體17和22易位，引起α1 1型膠原基因和PDGF B基因融合。 在一項開放的、多中心Ⅱ期臨床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊馬替尼治療與Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相關(guān)的、威脅生命的疾病的療效和安全性。這項研究入組了12例初始手術(shù)切除之后局部復(fù)發(fā)且進(jìn)一步手術(shù)不能帶來臨床收益的轉(zhuǎn)移性DFSP患者。他們接受甲磺酸伊馬替尼每日800mg治療(年齡范圍23至75歲)。另外在5篇已發(fā)表的病例報告中，報道了6例接受甲磺酸伊馬替尼治療的DFSP患者，年齡范圍是18個月至49歲。因此．共有18例DFSP患者接受甲磺酸伊馬替尼治療，其中8例是轉(zhuǎn)移性疾病。在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，成年患者接受甲磺酸伊馬替尼治療劑量是400mg/日(4個病例)或是800mg/日(1個病例)。一個兒科患者接受400mg/m2/日，隨后增加至520mg/m2/日。10例患者有PDGF B基因重排，5例患者沒有可獲取的細(xì)胞遺傳學(xué)數(shù)據(jù)，3例患者有復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)異常。對治療的反應(yīng)見下表。 DFSP的緩解率 這18例患者中的12例或者達(dá)到完全緩解(7例患者)或者在部分緩解之后通過手術(shù)達(dá)到無疾病生存(5例患者，包括1例兒童)，使得總的完全緩解率達(dá)到67％。還有3例患者達(dá)到部分緩解，使得總緩解率達(dá)到83％。在有轉(zhuǎn)移性疾病的8例患者中，5例患者出現(xiàn)緩解(62％)，其中3例患者為完全緩解(37％)。在10例有PDGF B基因重排的患者中，4例完全緩解，6例部分緩解。在Ⅱ期研究中緩解的中位持續(xù)時間是6.2個月，最大持續(xù)時間是24.3個月，而在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，這種持續(xù)時間范圍是4周至20月以上． 肝功能不全患者的臨床研究 一項以不同程度肝功能不全患者(輕度、中度和重度)為研究對象的試驗(yàn)中，平均伊馬替尼暴露量(標(biāo)準(zhǔn)劑量AUC)與肝功能正常的患者相比無增加。該研究中，500mg每天一次可安全用于輕度肝功能不全患者，300mg每天一次對其它肝功能不全患者亦是安全的。盡管在中重度肝功能不全患者中僅采用了300mg每天一次的劑量，但是藥代動力學(xué)分析表明400mg這一劑量水平同樣是安全的(見[用法用量]，[注意事項]，[不良反應(yīng)]，[藥代動力學(xué)])。 腎功能不全患者的臨床研究 一項以不同程度腎功能不全患者(輕度、中度和重度)為研究對象的試驗(yàn)中，平均伊馬替尼暴露量(標(biāo)準(zhǔn)劑量AUC)與腎功能正常的患者相比增加了1.5—2倍，與血漿AGP-一種與伊馬替尼牢固結(jié)合的蛋白-水平的升高相符。尚未發(fā)現(xiàn)伊馬替尼暴露量與腎功能不全的嚴(yán)重程度存在相關(guān)性。在本研究中，800mg每日一次可安全用于輕度腎功能不全患者，而600mg每日一次對中度腎功能不全患者亦是安全的。由于納入試驗(yàn)的患者例數(shù)有限，目前尚未在中度腎功能不全患者中進(jìn)行800mg劑量水平的研究。僅有2例嚴(yán)重腎功能不全的患者納入研究并接受低劑量(100mg)治療，未進(jìn)行較高劑量的評價。研究中未納入正在進(jìn)行血液透析的患者。文獻(xiàn)資料表明一例正接受血液透析治療的晚期腎病患者對400mg這一劑量的耐受性很好。該患者的PK血漿暴露量落在腎功能正常的伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物CGP74588的范圍內(nèi)，尚未發(fā)現(xiàn)透析影響伊馬替尼的血漿動力學(xué)。由于伊馬替尼幾乎不經(jīng)腎臟排泄，故嚴(yán)重腎功能不全及正接受透析治療的患者可接受起始劑量為400 mg的治療。然而，對于這些患者，仍需慎重。如果不能耐受，可減量；療效欠佳，可增加劑量(見[用法用量]，[注意事項]，[藥代動力學(xué)])。

藥理作用
伊馬替尼是一種小分子蛋白酪氨酸激酶抑制劑，可-有效抑制 BCR-ABL 酪氨酸激酶（TK）以及下述幾個 TK 受體的活性：Kit、通過 c-Kit 原癌基因編碼的干細(xì)胞因子（SCF）受體、盤狀結(jié)構(gòu)域受體（DDR1 和 DDR2）、集落刺激因子受體（CSF-1R）和血小板衍生生長因子受體α和β（PDGFR-α和 PDGFR-β）。伊馬替尼還可以抑制這些受體激酶激活后介導(dǎo)的細(xì)胞行為。
伊馬替尼在體內(nèi)外均可在細(xì)胞水平上抑制 BCR-ABL 酪氨酸激酶，能選擇性抑制 BCR-ABL 陽性細(xì)胞系細(xì)胞、費(fèi)城染色體陽性（Ph ）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴細(xì)胞白血病患者的新鮮細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)其凋亡。
此外，伊馬替尼還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）受體、干細(xì)胞因子（SCF），c-Kit 受體的酪氨酸激酶，從而抑制由 PDGF 和干細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞行為。
胃腸道間質(zhì)腫瘤（GIST）細(xì)胞表達(dá)活性 Kit 突變，體外實(shí)驗(yàn)顯示伊馬替尼抑制 GIST 細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡。
有極少在臨床產(chǎn)生耐藥的報道，關(guān)于伊馬替尼耐藥的發(fā)生，初始耐藥（從開始治療即無效）和繼發(fā)耐藥的區(qū)別是在整個伊馬替尼的暴露進(jìn)程中顯示無效，BCR-ABL 酪氨酸激酶，在疾病進(jìn)程中增加，即為產(chǎn)生耐藥的分子機(jī)制。
已觀察到在服藥劑量過低或未規(guī)律服藥的患者中可發(fā)生耐藥。因此，治療應(yīng)盡早開始，同時劑量應(yīng)嚴(yán)格按要求服用。
毒理研究
在經(jīng)伊/替尼長期治療后，大鼠機(jī)會性^感染的發(fā)生率增加，并-且猴子體內(nèi)通常被抑制的瘧疾感染病情加重。
遺傳毒性：
在一項體外細(xì)菌（Ames test）實(shí)驗(yàn)、一項體外哺乳動物細(xì)胞分析（小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)）和一項體內(nèi)大鼠微核實(shí)驗(yàn)中，伊馬替尼均沒有顯示任何基因毒特性。在一項體外哺乳細(xì)胞基因碎片（clastogenicity）分析中 （中國地鼠卵巢細(xì)胞染色體畸變），當(dāng)代謝激活時，發(fā)現(xiàn)伊馬替尼有陽性的基因毒作用。出現(xiàn)在成品中的因生產(chǎn)過程而產(chǎn)生的兩個中間產(chǎn)物在 Ames 實(shí)驗(yàn)顯示致突變性，其中一個中間產(chǎn)物在小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)中也呈陽性。
生殖毒性：
一項生殖力實(shí)驗(yàn)中，連續(xù) 70 天給予雄性大鼠 60 mg/kg（約相當(dāng)于最大臨床劑量 800 mg/天），睪丸和副睪的重量減輕，同時精子的活動度降低。狗口服劑量 > 30 mg/kg 時，也觀察到其精子的產(chǎn)生有輕度到中度降低。在一項雌性大鼠的生殖力研究中，交配和孕鼠的數(shù)量沒有變化，但是在劑量 60 mg/kg 而不是 ≤ 20 mg/kg 時，植入后胎兒的死亡明顯增加，同時活胎數(shù)降低。
在一項大鼠圍產(chǎn)期的發(fā)育研究中，口服給予 45 mg/kg/天, 死胎的數(shù)量和出生后第 0 天到第 4 天之間死亡的數(shù)量增加。F1 代仔鼠給予同樣的劑量，從出生到終點(diǎn)解剖，平均體重降低。F1 代的生殖力沒有受到影響，但注意到 45 mg/kg/天劑量組吸收的數(shù)量增加， 同時能夠生育的胎兒的數(shù)量降低。母代動物給予 45 mg/kg/天，F(xiàn)1 代給予 15 mg/kg/天（臨床最大劑量 800 mg 的 1/4），是沒有毒性作用的劑量水平。
在器官形成期給予大鼠伊馬替尼 ≥ 100 mg/kg 有致畸作用，該劑量約相當(dāng)于臨床最大劑量 800 mg/天的 1.5 倍。致畸作用包括露腦和腦膨出，以及缺失/缺損額骨和/或缺失頂骨。在 ≤ 30 mg/kg 組沒有觀察到上述作用。
大鼠實(shí)驗(yàn)表明伊馬替尼具有胚胎毒性和致畸作用。雖然在高劑量雄性大鼠中觀察到睪丸和附睪的重量減輕以及活動精子的數(shù)量減少，但在臨床前生育力和早期胚胎發(fā)育研究中，生育力未受影響。在臨床前對大鼠的出生前、后研究中，F(xiàn)1 代仔鼠生育力也未受格列衛(wèi)的影響。
觀察幼鼠生長發(fā)育的毒理學(xué)研究中未觀察到新的靶器官受損（產(chǎn)后 10-70 天）。其他幼年動物毒理學(xué)研究中，在使用平均兒科暴露劑量約 0.3-2 倍時，觀察到本品對生長及陰道張開和包皮分離延遲的一過性效應(yīng)。同時，在平均兒科暴露劑量約 2 倍時，觀察到幼年動物（斷奶階段）死亡。以上兒科最高推薦劑量均為 340 mg/m2 。
致癌性：
在為期 2 年的大鼠致癌性研究中，伊馬替尼給藥方案為 15、30 和 60 mg/kg/天，結(jié)果 60 mg/kg/天組的雄性大鼠和 ≥ 30 mg/kg/天組的雌性大鼠的壽命顯著縮短，顯示有明顯統(tǒng)計學(xué)意義。死亡大鼠的組織病理學(xué)結(jié)果表明心肌病（雄性和雌性）、慢性進(jìn)展性腎病（雌性）和包皮腺乳頭狀瘤是主要的死因。出現(xiàn)腫瘤變化的靶器官有腎臟、膀胱、尿道、包皮腺和陰蒂腺、小腸、甲狀旁腺、腎上腺和胃部無腺體區(qū)。伴有腫瘤損害的靶器官中未觀察到毒性效應(yīng)水平（非觀測級毒性反應(yīng)，no observed effect levels，NOEL）的劑量為：腎臟、膀胱、尿道、小腸、甲狀旁腺、腎上腺和胃部無腺體區(qū) 30 mg/kg/天，包皮腺和陰蒂腺 15 mg/kg/天。
包皮腺/陰蒂腺的/乳頭狀瘤/癌瘤的發(fā)生率在 30 和 60 mg/kg/天劑量水平時較明顯，相當(dāng)于人每日暴露量 400 mg/天或 800 mg/天劑量水平的 0.5~4 或 0.3~2.4 倍（根據(jù) AUC 評價），而 340 mg/m2 的劑量水平則相當(dāng)于兒童（根據(jù) AUC 評價）每日暴露量的 0.4~3.0 倍。60 mg/kg/天劑量水平時，腎臟腺瘤/癌瘤、膀胱和尿道乳頭狀瘤、小腸腺癌、甲狀旁腺腺瘤、腎上腺的良性和惡性髓質(zhì)腫瘤以及無腺體胃部乳頭狀瘤/癌瘤易發(fā)生。
以上大鼠致癌性研究結(jié)果與人類的關(guān)聯(lián)性目前不詳。來自于臨床試驗(yàn)和自發(fā)性不良事件報告的安全性數(shù)據(jù)分析尚未證明接受伊馬替尼治療的患者的惡性腫瘤發(fā)病率高于普通人群。
早期臨床前試驗(yàn)中尚未證實(shí)心血管系統(tǒng)、胰腺、內(nèi)分泌器官和牙齒的非腫瘤損害。在某些動物中，引起心功能不全的最重要體征包括心肌肥厚和心臟擴(kuò)大。

伊馬替尼的藥代動力學(xué)是在25～1000mg劑量范圍，在單劑量和達(dá)穩(wěn)態(tài)后評價的。 伊馬替尼劑量在25～1000mg范圍內(nèi)，其平均曲線下面積(AUC)的增加與劑量存在比例性關(guān)系。重復(fù)給藥的藥物累積量在達(dá)穩(wěn)態(tài)時為1.5～2.5倍。 吸收 伊馬替尼的平均絕對生物利用度為98％，口服后血漿伊馬替尼AUC的變異系數(shù)波動在40～60％之間。與空腹時比較，高脂飲食后本藥吸收率輕微降低(Cmax減少11％，tmax延后1.5小時)，AUC略減少(7.4％)。 分布 約95％與血漿蛋白結(jié)合，絕大多數(shù)是與白蛋白結(jié)合，少部分與α-酸性糖蛋白結(jié)合，只有極少部分與脂蛋白結(jié)合。整個機(jī)體內(nèi)的總體分布濃度較高，分布容積為4.9L/kg體重，但紅細(xì)胞內(nèi)分布比率較低。體內(nèi)組織中有關(guān)藥物分布情況僅來源于臨床前的資料。腎上腺和性腺中攝取水平高，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中攝取水平低。 代謝 人體內(nèi)主要循環(huán)代謝產(chǎn)物是N-去甲基哌嗪衍生物，在體外其藥效與原藥相似。該代謝物的血漿AUC是原藥甲磺酸伊馬替尼AUC的16％。伊馬替尼是CYP3A4的底物，又是CYP3A4、CYP2D6、CYP2C9和CYP2C19的抑制劑，因此，可影響合用藥物的代謝。(見[藥物相互作用])。 消除 伊馬替尼的消除半衰期為18小時，其活性代謝產(chǎn)物半衰期為40小時，7天內(nèi)約可排泄所給藥物劑量的81％，其中從糞便中排泄68％，尿中排泄13％。約25％為原藥(尿中5％，大便中20％)，其余為代謝產(chǎn)物，在糞便和尿中活性代謝產(chǎn)物和原藥的比例相似。 特殊患者群的藥代動力學(xué) 成人群體藥代動力學(xué)研究表明，性別對藥代動力學(xué)無影響，體重的影響也可略而不計。 給予同樣的劑量(400mg/天)，GlST患者其穩(wěn)態(tài)時的藥物暴露量是CML患者的1.5倍。依據(jù)初步的GIST患者的群體藥代動力學(xué)研究，伊馬替尼的藥代動力學(xué)有3項指標(biāo)的變化(白蛋白、WBC和膽紅素)在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性影響。低白蛋白水平降低清除，正如較高的WBC水平。但是這些影響并不足以斷定劑量需要調(diào)整。 兒童用藥 兒童和青少年260mg/m2和340mg/m2的使用劑量會產(chǎn)生同樣的藥物暴露，分別相當(dāng)于成人的400mg和600mg。以340mg/m2/天的劑量經(jīng)每日一次重復(fù)給藥后，第8天和第1天的AUC(0-24)比揭示出有1.7倍的藥物蓄積。 老年用藥 據(jù)報道在一項超過65歲的患者大于20％的臨床研究結(jié)果，年齡對藥代動力學(xué)沒有明顯的影響。 器官功能不全 伊馬替尼及其代謝產(chǎn)物幾乎不通過腎臟排泄。輕中度腎功能不全患者的血漿暴露量略高于腎功能正常的患者，增加約1.5—2倍，與血漿AGP水平增加1.5倍相符，AGP可與伊馬替尼牢固結(jié)合。由于伊馬替尼幾乎不經(jīng)腎臟排泄，故腎功能不全和腎功能正?；颊叩囊榴R替尼原藥清除率大概相似(見[用法用量]，[注意事項])。 盡管藥代動力學(xué)結(jié)果顯示有個體差異，但與肝功能正常的患者相比，伴有不同程度肝功能不全的患者對伊馬替尼的平均暴露量未見增加(見[用法用量]，[注意事項]，[不良反應(yīng)])。