鹽酸吡格列酮應(yīng)每日服用一次，服藥與進食無關(guān)。
糖尿病治療應(yīng)個體化。治療反應(yīng)用 HbA1c評價更理想，與單用 FBG 相比，它是評價長期血糖控制的更好指標(biāo)。HbA1c反映了過去 2 到 3 個月的血糖情況。臨床應(yīng)用時，我們建議，除非血糖控制變差，患者的鹽酸吡格列酮治療應(yīng)足夠長（3 個月），以評價 HbA1c的改變。
單藥治療
單用飲食控制和體育鍛煉不足以控制血糖時，可進行鹽酸吡格列酮單藥治療，初始劑量可為 15 mg 或 30 mg 1 次/日。如對初始劑量反應(yīng)不佳，可加量，直至 45 mg 1 次/日。如患者對單藥治療反應(yīng)不佳，應(yīng)考慮聯(lián)合用藥，
聯(lián)合治療
磺脲: 與磺脲類藥物合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為 15 mg 或 30 mg 1 次/日。當(dāng)開始用鹽酸吡格列酮治療時，磺脲劑量可維持不變。當(dāng)病人發(fā)生低血糖時，應(yīng)減少磺脲用量。
二甲雙胍: 與二甲雙胍合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為 15 mg 或 30 mg 1 次/日，開始鹽酸吡格列酮治療時，二甲雙弧劑量可維持不變。一般而言，與二甲雙胍合用時，二甲雙胍無須降低劑量也不會引起低血糖。
胰島素: 與胰島素合用時，鹽酸吡格列酮初始劑量可為 15 mg 或 30 mg 1 次/日，當(dāng)開始用鹽酸吡格列酮治療時，胰島素用量可維持不變。對于聯(lián)用鹽酸吡格列酮和胰島素的病人，當(dāng)出現(xiàn)低血糖或血漿葡萄糖濃度低至 100 mg/分升以下時，可降低胰島素用量 10％ 到 25％。進一步根據(jù)血糖結(jié)果進行個體化調(diào)整。
最大推薦劑量
鹽酸吡格列酮劑量不應(yīng)超過 45 mg 1 次/日，因為超過這一劑量的用藥尚未進行安慰劑對照的臨床研究。劑量超過 30 mg 的聯(lián)合用藥也尚未進行安慰劑對照的臨床研究。
對于腎功能不全的病人，劑量無須調(diào)整。
如治療開始前，患者出現(xiàn)活動性肝病的臨床表現(xiàn)或血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高(ALT 超過正常上限 2.5 倍)，就不應(yīng)用鹽酸吡格列酮治療。所有病人在開始鹽酸吡格列酮治療前均應(yīng)監(jiān)測肝酶，治療中也應(yīng)監(jiān)測。
目前尚無鹽酸吡格列酮在 18 歲以下患者使用的數(shù)據(jù)，故鹽酸吡格列酮不宜用于兒童患者。
目前尚無鹽酸吡格列酮與其它噻唑烷二酮類藥物合用的數(shù)據(jù)。

據(jù)國外文獻報道
在世界范圍內(nèi)的臨床試驗中，超過了3700名2型糖尿病病人接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國進行的臨床試驗中，超過2500名病人接受了鹽酸吡格列酮治療，超過110名病人療程達(dá)6個月或以上，超過450名病人療程達(dá)1年或更久。
膀胱癌：在國外開展的流行病學(xué)研究中，觀察到與糖尿病患者使用吡格列酮相關(guān)的膀胱癌風(fēng)險，長期服用吡格列酮有份風(fēng)險增加的趨勢，一項流行病學(xué)研究的中期分析顯示，總體分析結(jié)果并沒有顯示膀胱癌的風(fēng)險有所增加（HR1.2[95％CI0.9-1.5]），但分層分析顯示治療期為2年或更長時間的患者膀胱癌的風(fēng)險有所增加（HR1.4[CI1.03-2.0])。另一項病學(xué)研究顯示，使用吡格列酮與膀胱癌的風(fēng)險的增加相關(guān)（HR1.22,[95％CI1.05-1.43]）,試用期為1年或更長時間的患者膀胱癌風(fēng)險進一步升高（HR1.34[CI1.2-1.75]）
鹽酸吡格列酮與磺脲（N=373），二甲雙胍（N=379）合用時，臨床不良反應(yīng)類型與鹽酸吡格列酮單藥治療相仿，唯一例外是與胰島素合用時，水腫發(fā)生率增加（吡格列酮：15％，安慰劑7％）由于不良反應(yīng)（出除高糖血癥外），退出臨床試驗的發(fā)生率，安慰劑組（2.8％）與鹽酸吡格列酮組（3.3％）相仿
與磺脲或胰島素合用時，曾有病人出現(xiàn)輕至中度低血糖。與一磺脲類藥物合用時，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為1％，鹽酸吡格列酮組為2％。與胰島素合用時，安慰劑組病人低血糖發(fā)生率為5％，、15mg鹽酸吡格列酮組為8％，30mg鹽酸吡格列酮組為15％
在美國進行的雙盲研究顯示，單藥治療時，鹽酸吡格列酮治療病人貧血發(fā)生率為1.0％，安慰劑治療病人為0.0％。與胰島素合用時，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為1.6％，安慰劑治療病人為1.6％，與磺脲合用時，鹽酸吡格列酮發(fā)生率為0.3％，安慰劑治療病人為1.6％，與二甲雙胍合用時，鹽酸吡格列酮組貧血發(fā)生率為1.2％，安慰劑治療病人為0.0％
在美國進行的所有臨床試驗均顯示，鹽酸吡格列酮組病人水腫發(fā)生率比安慰劑治療組高。單藥治療時，鹽酸吡格列酮組4.8％病人有水腫，安慰劑組水腫發(fā)生率為1.2％。與胰島素合用時，水腫發(fā)生率最高（鹽酸吡格列酮治療組為15.3％，安慰劑組為7.0％）所有病例均為輕或中度。
實驗室異常
血液學(xué)：鹽酸吡格列酮可能會使血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積下降。就全部臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療的病人血紅蛋白均值降低了2％到4％。一般而言，此類變化出現(xiàn)在治療最初的4到12周時，之后相對平穩(wěn).這些變化可能與鹽酸吡格列酮造成血漿容量增加有關(guān)，目前尚未發(fā)現(xiàn)有重要的臨床試驗血液學(xué)意義。
血清轉(zhuǎn)氨酶水平：在美國進行的安慰劑對照臨床試驗中，1526個鹽酸吡格列酮治療病人中共有4 名（0.26％）793個安慰劑治療病人中共有2名（0.25％），ALT≥3倍正常高限。所有有隨訪值的病人升高都為有可逆性的。在接受鹽酸吡格列酮治療的群體中，最后一次訪視時膽紅素AST、ALT、堿性磷酸酶和GGT的均值低于基線測定時的均值。在美國，因為肝功能異常退出臨床試驗的病人不足0.12％
在知情同意的臨床試驗中，未見導(dǎo)致肝衰竭的體質(zhì)特異性藥物反應(yīng)
CPK水平：臨床試驗中進行必要的實驗室檢查時，曾觀察到散發(fā)、短暫的肌酸磷酸激酶（CKP）水平升高。有7位病人出現(xiàn)過一次、單獨的CKP升高（超過正常上限的10倍，數(shù)值為2150到8610）7位病人中，5位繼續(xù)接受鹽酸吡格列酮治療，2位是在試驗結(jié)束后出現(xiàn)CKP升高的。這些升高均得以恢復(fù)，且無明顯臨床后遺癥。這一情況與鹽酸吡格列酮治療的關(guān)系尚未明確。
黃斑水腫：由國外上市后的報道，服用噻唑烷二酮類藥物包括吡格列酮，發(fā)生或加重（糖尿病）黃斑水腫并伴有視力下降，但發(fā)生頻率非常罕見。尚未明確黃斑水腫是否與服用吡格列酮有直接關(guān)系。如患者出現(xiàn)視力下降，醫(yī)生應(yīng)考慮是黃斑水腫可能性。糖尿病患者應(yīng)定期接受眼科醫(yī)生進行的常規(guī)眼科檢查。除此之外，無論糖尿病患者正在接受治療或存在其他體格檢查異常，只要出現(xiàn)任何一種視物癥狀就應(yīng)迅速接受眼科醫(yī)生檢查。
骨折：在國外的一項關(guān)于2型糖尿病患者（平均病程9.5年）的隨機臨床試驗中，研究人員注意到服用吡格列酮的女性患者骨折的發(fā)生率增加。在平均為期34.5個月的隨訪過程中，吡格列酮組女性患者骨折發(fā)生率為5.1％（44/870），而安慰劑組僅為2.5％（23/905）這個差異在治療開始一年后就出現(xiàn)了，并在整個研究過程中持續(xù)存在。女性患者所發(fā)生的骨折為非椎骨骨折，包括下肢和遠(yuǎn)端上肢。男性患者使用吡格列酮治療的骨折發(fā)生率為1.7％（30/1735）與安慰劑組的2.1％（37/1728）
沒有明顯增加，在照顧使用吡格列酮治療的患者時，尤其女性患者，要考慮骨折的風(fēng)險，并依據(jù)目前的護理標(biāo)準(zhǔn)注意評估和維持骨骼健康。

一般鹽酸吡格列酮僅能在胰島素存在下發(fā)揮降糖作用, 故不應(yīng)用于 I 型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒治療。
低血糖癥：當(dāng)患者聯(lián)合使用鹽酸吡格列酮和胰島索或其他口服降糖藥時, 有發(fā)生低血糖癥的風(fēng)險, 此時可能有必要降低同用藥物的劑量。
排卵：絕經(jīng)期前不排卵的胰島素抵抗患者，噻唑烷二酮，包括鹽酸吡格列酮的治療可能導(dǎo)致重新排卵。作為胰島素敏感性改善的結(jié)果之一，這些患者如不采取有效避孕措施，則有懷孕的風(fēng)險。
血液學(xué)：鹽酸吡格列酮可能造成血紅蛋白和紅細(xì)胞壓積的降低。就所有臨床研究而言，鹽酸吡格列酮治療組病人的血紅蛋白指標(biāo)降低了 2％ 到 4％。這一變化主要出現(xiàn)在治療開始的 4 到 12 周時，之后基本保持平穩(wěn)。這些變化可能與血漿容積增加有關(guān)，在血液學(xué)方面無重要的臨床意義。
水腫：水腫病人使用鹽酸吡格列酮時應(yīng)謹(jǐn)慎。在 2 型糖尿病雙盲臨床試驗中，曾有鹽酸吡格列酮治療病人發(fā)生輕到中度水腫。
心臟：在臨床前的試驗中，噻唑烷二酮，包括吡格列酮，可造成血漿容積增加和由前負(fù)荷增加引起的心臟肥大。有 334 名 2 型糖尿病患者參加、為期 6 個月的安慰劑對照研究和有至少 350 名 2 型塘尿病的長期(1 年或以上)開放性研究中，超聲心動顯示，鹽酸吡格列酮治療病人平均左室質(zhì)量指教無顯著增加，平均心臟指數(shù)無顯著降低。
在排除了按照紐約心臟病學(xué)協(xié)會(NYHA)標(biāo)準(zhǔn)心功能 III 級和Ⅳ級的病人后，在臨床試驗中未見與容量增加有關(guān)的嚴(yán)重心臟不良反應(yīng)（如充血性心力衰竭等）。在鹽酸吡格列酮臨床試驗中，不包括以 NYHA 標(biāo)準(zhǔn)心功能Ⅲ級和Ⅳ級的病人。對于 NYHA 標(biāo)準(zhǔn)心功能Ⅲ級和 IV 級的病人，鹽酸吡格列酮不宜使用。
對肝臟的影響：曲格列酮是噻唑烷二酮類中的另一藥物，它有體質(zhì)特異的肝毒性。上市后的臨床應(yīng)用中，曾報道過罕見的肝衰竭，肝移植和死亡病例。在知情同意的 2 型糖尿病病人對照臨床試驗中，與安慰劑相比，曲格列酮組具有臨床意義的肝酶升高(ALT 超過 3 倍正常上限)更多見，還報道了很少見的可逆性黃疸病例。
在世界范圍內(nèi)的臨床研究中，共有超過 4500 名受試者接受了鹽酸吡格列酮治療。在美國進行的臨床研究中，超過 2500 名 2 型糖尿病病人使用了鹽酸吡格列酮。結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有藥物引起的肝毒性和 ALT 升高。在美國進行的安慰劑對照臨床試驗中，1526 名鹽酸吡格列酮治療病人中共有 4 名(0.26％)，793 名安慰劑治療病人中共有 2 名(0.25％)出現(xiàn)過 ALT 超過正常上限 3 倍的情況。鹽酸吡格列酮治療病人 ALT 的升高是可逆的，且不一定與鹽酸吡格列酮治療有關(guān)。
盡管無臨床數(shù)據(jù)顯示鹽酸吡格列酮存在肝毒性或可使 ALT 升高，但吡格列酮與曲格列酮在結(jié)構(gòu)上相似，而后者有體質(zhì)特異性的肝毒性，并曾有罕見病例出現(xiàn)肝衰竭、肝移植和死亡。將來鹽酸吡格列酮投入廣泛臨床使用后，會有規(guī)模更大、持續(xù)時間更長的臨床對照試驗，會有上市后的臨床數(shù)據(jù)，這樣，鹽酸吡格列酮對肝臟是否安全將更明確。在此之前，我們建議接受鹽酸吡格列酮治療的患者進行定期的肝酶測定。在開始鹽酸吡格列酮治療前，所有病人均應(yīng)測定血清 ALT（丙氰酸轉(zhuǎn)氨酶）水平，在治療的第一年，每兩個月再行測定，之后此項檢查也應(yīng)定期進行。當(dāng)有癥狀提示病人肝功能異常，如：惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振，尿色加深等時，也應(yīng)進行肝功能測定，是否繼續(xù)鹽酸吡格列酮治療，應(yīng)在實驗室測定基礎(chǔ)上進行臨床判斷。如出現(xiàn)黃疽，應(yīng)停藥。
如病人有活動性肝病的證據(jù)或 ALT 水平超過正常上限 2.5 倍，不應(yīng)服用本品治療，在基線測定或鹽酸吡格列酮治療期間，肝酶輕度升高(ALT 水平在 1 到 2.5 倍正常上限之間)的病人，應(yīng)加以評估，判斷肝酶升高的進程。對肝酶輕度升高的病人，鹽酸吡格列酮治療的開始和繼續(xù)都應(yīng)謹(jǐn)慎，應(yīng)進行適當(dāng)?shù)呐R床隨訪，包括更頻繁的肝酶監(jiān)測。如血清轉(zhuǎn)氯酶水平再升高(ALT 超過 2.5 倍正常上限)，肝功能檢查應(yīng)更頻繁，直到肝酶水平恢復(fù)正常或回到治療前水平。如 ALT 超過 3 倍正常上限，應(yīng)盡快重復(fù)檢驗。如 ALT 水平仍超過 3 倍正常上限或病人出現(xiàn)黃疽，鹽酸吡格列酮治療應(yīng)中止。
對于使用曲格列酮時出現(xiàn)過肝臟問題、肝功能異常或黃疽的病人，目前尚無數(shù)據(jù)說明使用吡格列酮是否安全。服用曲格列酮時出現(xiàn)黃疸的病人不應(yīng)使用鹽酸吡格列酮。使用曲格列酮時肝酶正常的病人，當(dāng)換用鹽酸吡格列酮時，我們建議在開始鹽酸吡格列酮治療前，至少有一周的清洗期。
實驗室檢查
為監(jiān)測血糖對鹽酸吡格列酮的反應(yīng)，應(yīng)定期測定 FBG 和 HbA1c。所有病人在開始治療前及治療中均應(yīng)定期進行肝酶監(jiān)測。
病人宣教
對病人進行如下宣教是很重要的。病人應(yīng)堅持飲食控制，定期測定血糖和糖化血紅蛋白水平。在應(yīng)激，如發(fā)熱，外傷，感染，手術(shù)等期間，治療可能需要調(diào)整，應(yīng)提醒病人及時咨詢。
應(yīng)告知病人，治療開始前要抽血檢查肝功能，同樣的檢查在治療的第一年每兩個月進行一次，以后也要定期進行。應(yīng)告知病人，有無法解釋的惡心、嘔吐、腹痛、疲勞、食欲不振、尿色加深等情況時，應(yīng)及時就醫(yī)。
應(yīng)告知病人，鹽酸吡格列酮每日服藥一次，服藥與進餐無關(guān)。如漏服，次日不應(yīng)加倍服藥。
當(dāng)與胰島素或其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用時，會有發(fā)生低血糖的風(fēng)險，以及其癥狀、治療和易導(dǎo)致低血糖發(fā)生的情況均應(yīng)向病人及親屬說明。
對于絕經(jīng)期前無排卵的胰島素抵抗病人，鹽酸吡格列酮治療可能使排卵重新開始，有可能需考慮采取避孕措施。

妊娠類型 C。在器官發(fā)生過程中，大鼠口服 80 mg/千克，兔口服 160 mg/千克（基于 mg/米2，分別約為人最大推薦口服劑量的 17 倍和 40 倍），未見吡格列酮存在致畸性，大鼠口服達(dá) 30 mg/千克/日和以上（基于 mg/米2，約相當(dāng)于 10 倍人最大推薦口服劑量）時，可觀察到過期產(chǎn)和胚胎毒性（表現(xiàn)為種植后流產(chǎn)增加，發(fā)育延遲和出生體重下降），在大鼠的后代中，未見功能性或行為毒性。兔口服劑量達(dá) 160 mg/千克（基于 mg/米2，約相當(dāng)于人最大推薦口服劑量的 40 倍）時，可觀察到胚胎毒性。大鼠在妊娠晚期和哺乳期口服 10 mg/千克和以上劑量（基于 mg/米2，約為人最大推薦口服劑量的 2 倍）時，其后代體重下降，出現(xiàn)出生后發(fā)育遲緩。
在女性方面，尚無足夠且控制良好的研究。只有當(dāng)對胎兒潛在的好處超過潛在風(fēng)險時，才應(yīng)在孕期使用鹽酸吡格列酮。因為現(xiàn)有數(shù)據(jù)強烈提示孕期血糖異常與先天異常和新生兒患病率、死亡宰升高相關(guān)，大部分專家建議，懷孕期間使用胰島素盡量將血糖控制到正常水平。
哺乳期母親
在泌乳大鼠中，吡格列酮可分泌到乳汁中。尚不清楚人可否將鹽酸吡格列酮分泌入乳汁。因為許多藥物可分泌入乳汁，母乳喂養(yǎng)的婦女不應(yīng)使用鹽酸吡格列酮。

口服避孕藥：同時應(yīng)用另一噻唑烷二酮和含乙炔雌二醇，炔諾酮的口服避孕藥時，二者的血漿濃度都會降低約30％，這可能會是避孕作用消失。同時應(yīng)用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的藥代動力學(xué)評價尚未進行。所以，對于同時使用鹽酸吡格列酮和口服避孕藥的病人，避孕更謹(jǐn)慎。
格列吡嗪：對于健康受試者，同時應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45mg1次/日）和格列吡嗪（5.0mg1次/日）共7日，未改變格列吡嗪的穩(wěn)態(tài)藥代力動力學(xué)指標(biāo)
地高辛：對于健康受試者，同時應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45mg1次/日）和地高辛（0.25mg1次/日）共7日，未改變地高辛的穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)指標(biāo)。
華法令：對于健康受試者，同時應(yīng)用鹽酸吡格列酮（45mg1次/日）和華法令未改變?nèi)A法令的穩(wěn)態(tài)藥代力動力學(xué)指標(biāo)。而且，接受長期華法令治療病人，服用鹽酸吡格列酮不會對凝血酶原時間產(chǎn)生有臨床意義的影響。
二甲雙胍：對于健康受試者，服用7日鹽酸吡格列酮（45mg1次/日）后，在同時予二甲雙胍（1000mg）和鹽酸吡格列酮（45mg），未改變二甲雙胍的單劑藥代動力學(xué)指標(biāo)。
吡格列酮的代謝需細(xì)胞色素P450的CYP3A4同功酶。需此酶代謝的藥物還有：紅霉素、阿司咪唑、鈣通道阻滯劑、西沙比利、腎上腺素皮質(zhì)激素、環(huán)孢素、HMG-CoA還原酶抑制劑、tacrolimus、三唑侖、trimetrexate等，抑制此酶的藥物有：酮康唑、伊曲康唑等。鹽酸吡格列酮與上述藥物的相互作用尚未進行特定的、正式的藥代力動力學(xué)試驗。在體外，酮康唑顯著抑制吡格列酮的代謝。由于尚需收集更多數(shù)據(jù)、同時服用酮康唑和鹽酸吡格列酮的病人應(yīng)更頻繁的評估血糖控制

據(jù)國外文獻報道
單藥治療
在美國，為評價鹽酸吡格列酮單藥治療 2 型糖尿病的效果，曾進行了三個隨機雙盲對照研究，治療持續(xù)時間為 16 到 26 周。這些研究對照了鹽酸吡格列酮(最高劑量 45 毫克 1 次／日)和安慰劑的效果，共研究了 865 名病人。
在一個持續(xù) 26 周、不同劑量的研究中，408 名 2 型糖尿病病人隨機分成 5 組，分別接受 1 次／日的 7.5 毫克、15 毫克、30 毫克、45 毫克鹽酸吡格列酮或安慰劑治療。曾進行的降糖治療在雙盲試驗開始前 8 周即停止了。在試驗結(jié)束時，15 毫克、30 毫克和 45 毫克鹽酸吡格列酮治療組在 HbAIC 和空腹血糖(FBG)等指標(biāo)上，與安慰劑組相比有顯著差異。圖-1 顯示了此 26 周研究中，全部參加研究者隨時間變化的 FBG 和 HbAIC指標(biāo)情況。
表-2 顯示了全部參加研究者的 HbAIC和 FBG 值。
表-2 在一持續(xù) 26 周、安慰劑對照、不同劑量研究中的血糖參數(shù)。
針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進行的調(diào)整。
*與安慰劑相比，P ≤ 0.050。
研究對象中，包括未經(jīng)過任何降糖治療的病人(未治療 31％)和選入時在接受治療的病人(曾治療 69％)。表-3 顯示了未治療和曾治療亞組的數(shù)據(jù)。在雙盲治療前，所有病人都接受了 8 周的清洗／預(yù)備期。預(yù)備期中，未治療組 HbAIC和 FBG 值從篩查到基線測定時無明顯變化，而曾經(jīng)治療組在清洗期中血糖控制不佳，HbAIC 和 FBG 升高。
雖然與基線測定相比，曾治療組接受鹽酸吡格列酮治療的大多數(shù)病人 HbAIC和 FBG 降低了，但在不少病人中，此二值在試驗結(jié)束時未降回到篩查時的水平。此試驗的設(shè)計限制了對由其他治療直接轉(zhuǎn)入鹽酸吡格列酮治療病人的評價。
表-3 在一持續(xù) 26 周安慰劑對照、不同劑量研究中的血糖參數(shù)
*針對基線、抽樣中心進行的調(diào)整。
在一項持續(xù) 24 周的研究中，260 名患 2 型糖尿病的病人隨機分入兩個劑量漸增鹽酸吡格列酮治療組之一，或分入模擬劑量漸增的安慰劑組。此前的降糖治療均在雙盲期開始前 6 周停止。在第一個鹽酸吡格列酮治療組中，患者接受了 7.5 毫克 1 次／日的初始治療，4 周后，劑量增至 15 毫克 1 次／日，再過 4 周后，增至 30 毫克 1 次／日并延續(xù)到研究結(jié)束(共 16 周)。在第二個鹽酸吡格列酮治療組，患者的初始治療為 15 毫克 1 次／日，劑量增加情況同第一組。在結(jié)束時，與安慰劑組相比，在 HbAIC和 FBG 上，鹽酸吡格列酮治療產(chǎn)生了統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善(參見表-4)。
表-4 在一持續(xù) 24 周、安慰劑對照、劑量漸增研究中心的血糖參數(shù)
劑量增至的最終值
針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進行的調(diào)整。
*與安慰劑相比，P ≤ 0.050。
對于未接受過降糖治療的病人(24％)，篩查過 HbA1C 均值為 10.1％，F(xiàn)BG 均值為 238 毫克／分升。在基線測定時，HbA1C均值為 10.2％，F(xiàn)BG 均值為 243 毫克／分升。與安慰劑相比，劑量漸增至 30 毫克和 45 毫克的鹽酸吡格列酮治療使 HbA1C均值分別由基線降低了 2.3％和 2.6％，使 FBG 均值分別降低了 63 毫克／分升和 95 毫克／分升。對于接受過降糖治療的病人(76％)，在篩查時，以前的治療就中斷了。篩查時，HbA1C均值是 9.4％，F(xiàn)BG 均值是 216 毫克／分升。在基線測定時，HbA1C均值是 10.7％，F(xiàn)BG 均值是 290 毫克／分升。與安慰劑相比，劑量漸增至 30 毫克和 45 毫克的鹽酸吡格列酮治療使 HbA1C均值由基線分別下降了 1.3％和 1.4％，F(xiàn)BG 均值分別降低了 55 毫克／分升和 60 毫克／分升。在研究結(jié)束時，不少試驗前曾接受過治療的病人 HbA1C和 FBG 值未降至篩查時水平。
在一持續(xù) 16 周的研究中，197 位 2 型糖尿病病人被隨機分入 1 次／日的 30 毫克鹽酸吡格列酮或安慰劑治療組。此前的降糖治療在雙盲期開始前 6 周全部中斷。在結(jié)束時，與安慰劑相比，在 HbA1C和 FBG 指標(biāo)上，30 毫克鹽酸吡格列酮治療產(chǎn)生了有統(tǒng)計學(xué)顯著性的改善。
表-5 在一持續(xù) 16 周安慰劑對照研究中的血糖參數(shù)
針對基線、抽樣中心、抽樣中心治療相互作用進行的調(diào)整。
*與安慰劑相比，P ≤ 0.050。
對于未接受過降糖治療的病人(40％)篩查時，HbAIC 均值為 10.3％，F(xiàn)BG 均值為 240 毫克／分升。基線測定時，HbAIC 均值為 10.4％，F(xiàn)BG 均值為 254 毫克／分升。與安慰劑相比，30 毫克的鹽酸吡格列酮治療使 HbAIC 均值由基線降低了 1.0％，使 FBG 均值降低了 62 毫克／分升。對于之前接受過降糖治療的病人(60％)，在篩查時，以前治療就中斷了。篩查時，HbAIC 均值是 9.4％，F(xiàn)BG 均值是 216 毫克／分升。在基線測定時，HbAIC 均值是 10.6％，F(xiàn)BG 均值是 287 毫克／分升。與安慰劑相比，30 毫克的鹽酸吡格列酮治療使 HbAIC 均值由基線下降了 1.3％，F(xiàn)BG 均值降低了 46 毫克／分升。在研究結(jié)束時，不少試驗前曾接受過治療的患者，HbAIC 和 FBG 值未降回到篩查時水平。
聯(lián)合治療
為評價對于用磺脲、二甲雙胍或胰島素未能良好控制血糖(HbAIC ≥ 8％)的 2 型糖尿病病人，對鹽酸吡格列酮的治療效果，進行了三個持續(xù) 16 周、隨機雙盲安慰劑對照的臨床試驗。試驗前的降糖治療或為單藥或為聯(lián)合用藥。
在一個聯(lián)合治療研究中，共有 560 名 2 型糖尿病病人，試驗前，他們或單用一磺脲類或用一磺脲類和另一降糖藥治療。他們被隨機分入 1 次／日的 15 毫克、30 毫克鹽酸吡格列酮組或安慰劑組，接受治療。研究期間，他們繼續(xù)使用原來的磺脲類治療，除磺脲類外的其他治療則停止了。與安慰劑相比，鹽酸吡格列酮與磺脲合用使 HbAIC 均值明顯降低，達(dá) 0.9％(15 毫克組)和 1.3％(30 毫克組)。與安慰劑相比，F(xiàn)BG 均值降低了 39 毫克／分升(15 毫克組)和 58 毫克／分升(30 毫克組)。無論患者使用的磺脲劑量是低、中或高(<50％，50％或 > 50％最高建議用量)，鹽酸吡格列酮和磺脲聯(lián)合使用都可發(fā)揮治療效果。
第二個聯(lián)合治療研究包括 328 名 2 型糖尿病患者，實驗前，他們或單用二甲雙胍或用二甲雙胍或和另一降糖藥。他們被隨機分入 1 次／日的 30 毫克鹽酸吡格列酮組或安慰劑組治療，并繼續(xù)使用二甲雙胍治療，除二甲雙胍外，以前的其他治療則停止了。與安慰劑相比，鹽酸吡格列酮與二甲雙胍合用可使 HbAIC 均值顯著降低達(dá) 0.8％，使 FBG 均值降低達(dá) 38 毫克／分升。無論患者使用的二甲雙胍劑量是低或高(<2000 毫克／日或 ≥ 2000 毫克/日)，鹽酸吡格列酮和其聯(lián)合使用均可發(fā)揮治療效果。
第三個聯(lián)合治療研究包括 566 名 2 型糖尿病患者，實驗前，他們或接受中位數(shù) 60.5 單位／日的胰島素治療，或合用另一降糖藥。他們被隨機分入 1 次／日的 15 毫克、30 毫克鹽酸吡格列酮組或安慰劑組治療。除胰島素繼續(xù)使用外，以前的其他降糖藥均不再使用。與安慰劑相比，鹽酸吡格列酮和胰島素合用使 HbAIC 均值(15 毫克組：0.7％；30 毫克組：1.0％)和 FBG 均值(15 毫克組：35 毫克／分升；30 毫克組：49 毫克／分升)均明顯降低。無論患者使用的胰島素劑量是低、是高(<60.5 單位／日，或 ≥ 60.5 單位／日)，鹽酸吡格列酮與胰島素合用都可發(fā)揮治療效果。

藥理作用
本品屬噻唑烷二酮類/口服抗糖尿病藥，為高選擇性過氯化物酶增殖體激活受體γ(PPARγ)的激動`劑，通過提高外周和肝臟的胰島素敏感性而控制血糖水平。其主要^作用機理為激活脂肪，骨骼肌和肝臟等胰島素所作用組織的 PPARγ核受體，從而調(diào)節(jié)胰島素應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，控制血糖的生成，轉(zhuǎn)運和利用。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性：
小鼠(100 mg/kg)、大/鼠(＞4 mg/kg)和犬(3 mg/kg)經(jīng)口重復(fù)給予本品（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦`最大劑量的 11、1 和 2 倍），均發(fā)現(xiàn)心臟增大。在大鼠經(jīng)口給藥 1 年的試驗中，160 mg/kg/日（按^體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 35 倍）組動物發(fā)生明顯的心臟功能衰竭，從而導(dǎo)致與給藥相關(guān)的動物提前死亡，猴口服本品劑量 ＞ 8.9 mg/kg（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 4 倍）13 周，也發(fā)現(xiàn)心臟增大，但給藥 52 周，劑量達(dá) 32 mg/kg（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 13 倍）卻未見心臟增大。
遺傳毒性：
Ames 試驗，哺乳動物細(xì)胞正向基因突變試驗(CHO/HPRT 和 AS52/XPRT)、CHL 細(xì)胞體外細(xì)胞遺傳學(xué)試驗、非程序性 DNA 合成試驗和體內(nèi)微核試驗結(jié)果為陰性。
生殖毒性：
在交配前及整個妊娠期，每日經(jīng)口給予本品劑量達(dá) 40 mg/kg/日（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 9 倍），對雌、雄大鼠的生育力未見不良影響。在器官形成期經(jīng)口給藥，大鼠劑量達(dá) 80 mg/kg、家免達(dá) 160 mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 17 和加倍），均未見致畸性。大鼠經(jīng)口給藥劑量 ＞ 40 mg/kg/日，可見分娩延遲和胚胎毒性，表現(xiàn)為著床后丟失率增加、發(fā)育延遲和低出生體重。對仔鼠的功能和行為未見毒性反應(yīng)。家兔經(jīng)口給藥劑量為 160 mg/kg 時，可見胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期經(jīng)口給藥劑量為 160 mg/kg 時，可見胚胎毒性。大鼠妊娠后期和授乳期經(jīng)口給藥劑量 ＞ 10 mg/kg（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 2 倍），仔鼠出生后發(fā)育延遲（體重下降）。
致癌性：
用雌，雄大鼠進行了一項為期 2 年的致癌性試驗，經(jīng)口給藥劑量達(dá) 63 mg/kg/日（按體表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大劑量的 14 倍），結(jié)果顯示，除膀胱外，其它器官未出現(xiàn)給藥所致的腫瘤，給藥劑量 ≥ 4 mg/kg/日（按體表面積折算，幾乎與臨床推薦最大劑量相等）時，在雄性大鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)良性和/或惡性過渡性細(xì)胞腫瘤。這些結(jié)果與人之間的相關(guān)性尚不清楚。用雌、雄小鼠進行了為期 2 年致癌性試驗，經(jīng)口給藥劑量達(dá) 100 mg/kg/日（按俸表面積折算，相當(dāng)于臨床推薦最大荊量的 11 倍），結(jié)果任何器官均未出現(xiàn)因給藥所致的腫瘤。在對臨床試驗中接受本品一年的 1800 多名患者進行的屎細(xì)胞學(xué)前瞻性評價中，未發(fā)現(xiàn)膀胱腫瘤。

據(jù)國外文獻報道
1 次/日/口服給藥 24 小時后，總吡格列酮（吡格列酮和其活性代謝產(chǎn)物）血清濃`度仍比較高。7 天內(nèi)，吡格列酮和總吡格列酮達(dá)到穩(wěn)態(tài)血清濃度。穩(wěn)態(tài)^時，吡格列酮的兩個有藥理活性的代謝產(chǎn)物，代謝產(chǎn)物Ⅲ(M-Ⅲ)和Ⅳ(M-Ⅳ)，血清濃度達(dá)到或超過吡格列酮的水平，在健康志愿者和 2 型糖尿病人中，吡格列酮占總吡格列酮峰濃度的 30％-50％，占血清濃度-時間曲線下面積(AUC)的 20％～25％。
分別給藥 15 mg/日及 30 mg/日，吡格列酮和息吡格列酮的血清峰濃度(Cmax)，AUC 和谷血清濃度(Cmin)均成比例增加，而以 60 mg/日給藥時，吡格列酮和總吡格列酮的增長略低于此比例。
吸收：
口服給藥后，空腹情況下，30 分鐘后可在血清中測到吡格列酮，2 小時后達(dá)到峰濃度，食物會將峰濃度時間推遲翻 3-4 小時，但不改變吸收率。
分布：
單劑給藥后吡格列酮的平均表現(xiàn)分布客積(Vd/F)是 0.63±0.41(平均值±標(biāo)準(zhǔn)整)升/千克體重，在人血清中，吡格列酮蛋白結(jié)合率很高(＞99％)，主要結(jié)合于血清白蛋白，也與其它血清蛋白結(jié)合，但親和力低，代謝物 M-III 和 M-Ⅳ與血清白蛋白的結(jié)合率也很高(＞98％)。
代謝：
吡格列酮通過羥基化和氯化作用代謝，代謝產(chǎn)物也部分轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸或硫酸結(jié)合物，在 2 型糖尿病動物模型中，代謝產(chǎn)物 M-Ⅱ、M-Ⅳ（吡格列酮的羥基化衍生物）和 M-Ⅲ（吡格列酮的酮代謝產(chǎn)物）均有藥理活性。在多次給藥后，人血清中主要的藥物形式除吡格列酮外，還有 M-Ⅲ和 M-Ⅳ。穩(wěn)態(tài)時，在健康志愿者和 2 型糖尿病人中，吡格列酮均占血清總峰濃度的 30％-50％ 和總 AUC 的 20％～25％。
當(dāng)與表達(dá)人的 P450 或人肝微粒體一起孵育時，吡格列酮主要形成 M-IV，也生成少量的 M-Ⅱ，在吡格列酮肝代謝中，細(xì)胞色素 P450 的主要同功酶為 CYP2C8 和 CYP3A4，其他很多同功酶，包括主要分布在盱外的 CYP1A1 也參與代謝。在體外等摩爾濃度時，酮康唑可抑制達(dá) 85％ 的吡格列酮經(jīng)肝代謝。與人 P450 肝微粒體孵育時，吡格列酮并不抑制 P450 活性。尚未進行人體內(nèi)的研究確定吡格列酮是否可誘導(dǎo) CYP3A4 生成。
排泄和清除：
空腹給藥后，約相當(dāng)于 15％ 到 30％ 劑量的吡格列酮在尿中出現(xiàn).排泄藥物主要是代謝產(chǎn)物及其結(jié)合物，而腎對吡格列酮的清除可忽略。據(jù)研究，大部分口服藥以原形或代謝產(chǎn)物形式排泄入膽汁，并從糞便清除。
吡格列酮和總吡格列酮的平均血清半衰期分別為 3～7 小時和 16～24 小時，計算出的吡格列酮表現(xiàn)清除率(CL/F)為 5～7 升/小時。
特殊人群
腎功能不全：在中度（肌酐清除率 30-60 毫升/分鐘）至重度（肌酐清除率 ＜ 30 毫升/分鐘）腎功能不壘的病人中，吡格列酮、M-Ⅲ和 M-IV 的血清清除半衰期與在正常人中的相同。腎功能不全患者用藥無須調(diào)整。
肝功能不全：與正常對照相比，肝功能不全(Child-Pugh 分級 B 或 c)患者吡格列酮和總吡格列酮平均峰濃度降低約 45％，而平均 AUC 值不變。
如患者有活動性肝疾病的臨床證據(jù)或血清轉(zhuǎn)氯酶(ALT)水平超過正常高限的 2.5 倍時，不應(yīng)用鹽酸吡格列酮治療。
老年人：與年輕人比，健康老年人吡格列酮和總吡格列酮的血清峰濃度無明顯變化，AUC 值略高，最終半衰期略長。這些變化沒有什么重要的臨床意義。
兒童；尚無兒童的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)。
性別：女性中，平均 Cmax 和 AUC 值增加 20％ 到 60％。無論單藥，還是與磺脲、二甲雙胍或胰島素合用，在男性和女性中，鹽酸吡格列酮均可改善血糖控制。在對照臨床試驗中，糖化血紅蛋白，即血紅蛋白 A1c(HbA1c)基線濃度的降低，女性比男性大一些(HbA1c均值的差別平均為 0.5％)。為達(dá)到良好血糖控制，治療應(yīng)個體化，但無須僅就性別差別而進行劑量調(diào)整。
種族：尚未獲得不同種族的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)